Epidemiologia Rápida - A relação entre Prevalência e Incidência II

Em postagem anterior definimos os conceito de Prevalência e Incidência. Duas medidas de frequência fundamentais para quantificação da frequência com que os problemas de saúde ocorrem, contudo existe uma intima relação entre os dois conceitos que deve ser mencionada.

 A proporção de indivíduos afetados por uma doença em dado momento (prevalência) depende do surgimento de novos casos ( incidência) em função do tempo e da duração dessa doença desde o seu início, determinando a cura ou morte.

Portanto, para uma doença de baixa incidência mas que tenha longa ou demorada resolução, a prevalência será mais alta que a incidência.

Se a incidência de uma doença for alta, mas que tenha um curso curto ou rápido , as taxas de incidência geralmente são próximas as de prevalência.

Quando lidamos com doenças infecciosas agudas , geralmente as taxas de incidência e prevalência são similares, e de maneira geral nas doenças crônicas , as taxas de incidência são menores que a de prevalência.

Considerando este raciocínio é possível relacionar a prevalência com a incidência a partir da seguinte fórmula.

Prevalência = Incidência x Duração da doença

Epidemiologia Rápida - Medidas de Frequência I

O que são medidas de frequência?

Independente da sofisticação de um estudo epidemiológico ou da análise de dados empregados, as respostas destes, baseiam-se em alguma medida de frequência - As medidas de frequência  nada mais são do que a representação de maneiras de medir ou quantificar a frequência com que os problemas de saúde ocorrem, em uma população humana, assim , elas são definidas a partir de dois conceitos epidemiológicos fundamentais, denominados: prevalência e incidência .

Prevalência

A prevalência é definida como a frequência de casos existentes de uma determinada doença, de uma dada população, em um certo momento. Os casos prevalentes são aqueles indivíduos que vieram a adoecer e que estão vivos quando realizou-se a observação. Assim, os casos que vieram a falecer antes do período de observação não são considerados como prevalência.

Prevalência = número de casos existentes/ população total  num dado momento do tempo

Incidência

É a frequência de casos novos de uma determinada doença, originados em uma população sob risco de adoecimento, ao longo do tempo.  É uma medida dinâmica, pois refere-se a uma mudança no "status" de saúde do indivíduo, verificado através de mais de uma observação ao longo do tempo.

Incidência = número de casos novos/população em risco num dado momento do tempo

Tanto as medidas de prevalência como a de incidência podem ser definidas como indicadores de morbidade. Enquanto a prevalência demonstra uma fotografia da situação em um dado momento, a medida de incidência pode ser melhor utilizada para avaliar o risco de  adoecer por determinado agravo, também conhecida como incidência acumulada.

Controle da HAS em Diabéticos. ACCORD trial, como avaliar estudos negativos.

Dando continuidade a série de postagens relacionadas ao paradigma do "Less is More" ou " Menos é Mais " e pegando carona nos últimos resultados do SPRINT-trial, que concluiu que para  indivíduos com alto risco cardiovascular, sem diabetes ou AVC prévio o controle agressivo (More is More) seria a  melhor medida terapêutica para redução de desfechos duros em indivíduos hipertensos, hoje falaremos sobre o controle da pressão arterial em indivíduos com HAS e diabetes, esmiuçando os aspectos do principal estudo que embasa essa recomendação - o ( ACCORD-trial).

Background - Racional do Estudo - Não há evidências para afirmar que uma pressão arterial sistólica menor que 135 mm Hg (tratamento agressivo) reduz um maior número de desfechos  duros em indivíduos com HAS e DM , portanto o estudo foi desenhado para testar a hipótese de que uma pressão arterial sistólica menor que 120 mm Hg  poderia ser mais benéfica de que o tratamento padrão.

Resultados

As médias de controle pressórico nos grupos tratamento intensivo e tratamento padrão após um ano de estudo foram, respectivamente de: 119,3 e 133,5.

As taxas anuais dos desfechos primários foram de 1,87% no grupo tratamento intensivo e 2,09% no grupo padrão ( 0,88 IC 95% 073-1,06 p=0,20).

As taxas anuais de morte por qualquer causa foram de respectivamente, 1,19% e 1,28%, não alcançando diferença significativa ( 1,07 IC 95% 085-1,35 p=0,55).

Houve diferenças nas taxas anuais de AVCi , sendo significativas entre grupo tratamento x padrão (p=0,001) - porém, o desfecho foi secundário.

E o número de eventos adversos foi maior no grupo tratamento intensivo 77 de 2632 pacientes contra 30 de 2371.

Conclusão

Em indivíduos com DM de alto risco cardiovascular uma pressão arterial sistólica menor do que 120 mm Hg não reduziu eventos cardiovasculares maiores fatais e não fatais se comparada com taxas inferiores de PAS a 140 mm Hg.

Análise do estudo ACCORD-trial.

O que pode influenciar nos resultados de um estudo falso-negativo? 

1 - Erros sistemáticos

2 - Erros aleatórios

1 - Em relação aos erros sistemáticos, teríamos que nos questionar que erros no planejamento e na intervenção poderiam influenciar nos resultados do estudo.

A intervenção em ambos os grupos foi adequada. No grupo tratamento padrão a titulação ou adição de drogas foi realizada se a PAS era igual ou superior a 160 mm Hg em uma única visita ou igual ou superior a 140 mm Hg em duas visitas consecutivas. A titulação reajustando as doses para níveis mais baixos era realizado se a PAS era menor ou inferior a 135 em unica visita ou menor ou inferior a 130 em duas visitas.

No grupo tratamento intensivo foi definido que a titulação de doses ou adição de medicamentos ocorreria se a PAS estivesse maior ou igual a 120.
Como medicamentos foram utilizadas todas as classes medicamentosas disponíveis para o tratamento de indivíduos com HAS - Beta-bloqueadores, diuréticos, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina, bloqueadores dos canais de cálcio e, para aqueles candidatos ao tratamento intensivo o tratamento inicial foi realizado através das custas de um diurético adicionado a IECA ou BB , se necessário.

Quanto ao tipo de desfecho?
Os desfechos avaliados foram todos duros. Para o desfecho primário foi definido um composto de morte cardiovascular associado a AVC não-fatal e IAM não-fatal.
Embora, o estudo tenha sido aberto, a preocupação com viéses de mensuração diminui pela utilização de desfechos objetivos que não são suscetíveis a tendenciosidade do observador.
As definições adequadas dos desfechos podem ser encontradas no  material suplementar.

Sobre erros sistemáticos, devemos nos perguntar sobre os viéses de confusão. Neste caso,  o ( ACCORD-trial) foi um estudo randomizado, ou seja, através de alocação aleatória - sorteio, definiu-se grupo controle e grupo intervenção. Diferentemente dos estudos observacionais, onde os grupos são pré-definidos, o que faz com que as características dos indivíduos não sejam homogêneas, a randomização torna os grupos iguais, evitando viéses de seleção e confusão. Isto pode ser visto  na Tabela 1, onde o número de indivíduos em cada grupo e suas características é muito semelhante.


O Acaso

Quando um estudo é negativo devemos nos perguntar se a diferença não foi encontrada devido ao erro do tipo II. O erro do tipo II ocorre quando uma hipótese foi rejeitada sendo verdadeira, e isto não ocorreu devido a falta de poder estatístico.
Nota: Em estatística quando realizamos o teste de hipóteses e ele  parte da premissa da hipótese nula, ou seja, um fenômeno é inexistente até que prove-se o contrário. A partir disso, quatro possibilidades existem, vistas abaixo.

Voltando ao erro do tipo II, um estudo quando realizado, deve ter um poder estatístico de no mínimo 80%, logo, o limite de tolerância para o erro do tipo II é de 20%. Quando analisamos um estudo negativo devemos procurar por estes dados. Estes dados geralmente estão dispostos em Statistical Analysis. No estudo citado observamos que o autor propõe um número amostral de 4200 participantes para um poder estatístico de 94% que seria suficiente para detectar uma diferença ( se houvesse) entre os grupos.
Nesse caso, o  ( ACCORD-trial) teve um poder adequado.

Outro ponto importante a analisar é a diferença de desfecho que o autor propõe encontrar. Quanto menor a diferença maior deve ser o poder do estudo.
Nesse estudo há a proposta de uma Redução relativa de 20% nas taxas do desfecho primário no grupo submetido ao tratamento intensivo com a incidência no grupo controle de 4% ano , para um follow-up de 5,6 anos.
Ademais, devemos avaliar se essa incidência foi realmente demonstrada no grupo controle. No estudo ( ACCORD-trial) a incidência anual do desfecho no grupo controle foi 50% menor do que o planejado, o que de certa forma reduz o poder estatístico do estudo. Esperava-se uma incidência de 4% ao ano, quando foi encontrada uma taxa de 2,09% ao ano. A justificativa dos autores foi de que o uso de estatinas em pacientes que foram provenientes do braço lípidico do estudo proporcionaram uma diminuição do risco cardiovascular aquém daquele estritamente relacionado ao aumento da pressão arterial.
Entretanto, ainda assim, ao analisar as incidências cumulativas entre os desfechos verifica-se que as curvas são muito próximas entre elas. Ocorrendo apenas diferença no quadro B, um desfecho secundário.
O erro do tipo II é mais provável, quando há uma diferença que não alcançou significância.

Aplicabilidade

Este estudo embasa uma das principais recomendações do JOINT-8, de que o tratamento moderado da pressão arterial em diabéticos seria suficiente para prevenir eventos cardiovasculares maiores, contra-pondo as recomendações do JOINT-7 de que o tratamento agressivo seria mais eficiente.
O estudo também demonstra que a média das medicações para se obter um controle agressivo num grupo de tratamento intensivo seria significativamente maior. No grupo de tratamento intensivo foi necessário uma média  de 3,4 medicamentos, enquanto que no grupo padrão apenas 2,1.
Aumentar o número de medicações também aumenta a possibilidade de eventos adversos, onde se observa uma maior taxa de distúrbios hidroletrolíticos e outros eventos adversos no grupo de tratamento agressivo em comparação ao grupo controle.
Outro ponto a ressaltar, é que o estudo avaliou indivíduos de 40 a 79 anos, devendo-se tomar cuidado a extrapolar para grupos além dessa idade sem diabetes.
De maneira geral, observando-se as médias de pressão entre os grupos no final do segmento, o ( ACCORD-trial) foi mais adequado, pois no analise de sub grupos do HOT-trial e UKPDS as médias pressóricas nos grupos foram maiores. O que o coloca como a evidência de melhor qualidade para embasar a conduta referente ao controle pressórico nos diabéticos.

Bacteriúria Assintomática.Menos pode ser mais (Less is More)

" A simplicidade é o último grau de sofisticação". Leonardo da Vinci

Existem determinadas condições patológicas que dispensam cuidados de abordagem médica mais especializada, o manejo da hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellito (DM), infecções de via aérea superior (IVAS), pneumonias não-complicadas, artroses, infecções agudas do trato urinário (ITU) e etc, fazem parte do rol de condições patológicas que o médico generalista deve ter a obrigação de saber manejar. Dentre essas condições, a infecção do trato urinário sempre despertou  minha curiosidade, principalmente  quanto aos aspectos de seu fácil manejo (quando não-complicada) e sua fisiopatologia bastante mecanística.

Recentemente, um artigo publicado  na revista da sociedade americana de doenças infecciosas denominado Assynptomatyc Bacteriúria Treatment is Associated with a Higher Prevalence of Antibiotic Resistant Strain in Women With Urinary Tract Infections, chamou minha atenção novamente para o tema. Na verdade, o artigo mencionado despertou uma reflexão além de dados estatísticos e das conclusões suportadas por esta elegante evidência.

De certa forma, por mais simples que o manejo de uma patologia possa ser, quando não o fazemos de maneira adequada, os reflexos de nossa conduta podem ter " efeitos adversos" que a priori podem não ser tão perceptíveis, contudo podem ser extremamente prejudiciais.

E, nesse caso, a expressão supracitada como  " simples manejo" ou "simplicidade" veio logo a minha cabeça, pois a ITU na forma de bacteriúria assintomática está relacionada a um quase onipresente paradigma: O paradigma do " Less is More" -  chamado também de "quanto menos melhor", ou  de "o bom é inimigo do ótimo".

Este paradigma , está presente de forma muito frequente em nossas vidas. Hanna Arendt, no livro A condição humana, relata que esta maneira de pensar tomou forma graças ao modo de vida dos franceses, que consideravam que a maravilha da vida estava na simplicidade dos atos. Leonardo da Vinci,  na renascença, já considerava que a simplicidade era o último grau de sofisticação, conquanto este paradigma estendeu-se além da vida social e passou a nortear a maioria das condutas médicas, devido a comprovação com base em evidências que contrariam pensamentos mecanísticos. E por que pensamentos mecanísticos? 

A comunidade médica costuma propor que terapias agressivas tendem a ser mais benéficas, pois nestas circunstâncias o benefício seria diretamente proporcional a intensidade do tratamento, porém, do ponto de vista da plausibilidade biológica, este benefício seria diluído pela possibilidade maior de eventos adversos.

De maneira geral, as evidências demonstram que a magnitude do efeito de uma terapia intensiva quando benéfica é sempre de pequena magnitude. Estão com dúvidas? Consultem o recente SPRINT-TRIAL e calculem o NNT do tratamento agressivo para desfechos duros.

Quando comparamos tratamento usual x tratamento intensivo, as evidências apontam que o paradigma do "less is more" prevalece na maioria dos casos; não é novidade que pedir exames desnecessários pode elevar o risco de overdiagnosis, também não é novidade que tratar agressivamente a pressão em diabéticos não demonstra diferença significativa para o tratamento usual quando fala-se em hard endpoints (ACCORD trial ) , ou mesmo controlar a glicemia agressivamente em diabéticos crônicos não acarreta em diminuição de desfechos duros, porém traz o desconfortável risco da hipoglicemia (ACCORD 2011), só para citar alguns exemplos...

E, onde inicia-se a história da bacteriúria?

Do ponto vista microbiológico, a bacteriúria é considerada positiva quando encontra-se numa amostra de urina a partir de um jato médio adequadamente coletado, uma quantidade maior ou igual a 100.000 colônias de bactérias em uma amostra para homens e duas amostras seguidas para mulheres. Em indivíduos utilizando cateteres essa concentração de bactérias diminui para 102

Para o diagnóstico de bacteriúria assintomática, além dessas características em cada grupo determinado, o paciente não deve apresentar sinais e sintomas sugestivos de ITU ( disúria, nictúria, urgência miccional, dor suprapúbica e etc.)

Há um bom tempo, o screening e o tratamento da bacteriúria tem sido recomendados em certos grupos de pacientes,e quais são esses grupos?

1 - Gestantes

2 - Pacientes que serão submetidos a procedimentos urológicos

3 - Pacientes que serão submetidos a cirurgia de quadril

4 - Pós-transplante renal ou terapêutico

Por exemplo, este excelente guideline , através de informações provenientes dos mais diversos tipos de estudos, dentre eles, clinical trials controlados por placebo, recomenda o tratamento da bacteriúria assintomática em gestantes, pois de acordo com evidências de boa qualidade, houve considerável diminuição do risco de pielonefrite e parto prematuro. No grupo não tratado, além disso, foi observado através destes estudos que os recém-nascidos apresentaram mais baixo peso ao nascer.

Da mesma forma, o guideline faz  ressalvas para os grupos citados anteriormente. No início do guideline, há um resumo bastante claro de todas as recomendações. A recomendação para procedimentos urológicos chegam a ser de nível A-1, são recomendações fortes, em que claramente os benefícios superam os riscos e que demonstram diferenças significativas na realização do tratamento em relação ao grupo não tratado para essas condições.

E, quais seriam os grupos onde o rastreio e o tratamento seria contra-indicado?

1 - Mulher pré-menopausa, não gravida (A-I)

2 - Diabéticos (A-I)

3 - Idosos vivendo na comunidade (A-II)

4 - Idosos institucionalizados (A-I)

5 - Indivíduos com lesão da medula espinal (A-II)

6 - Indivíduos cateterizados (A-I)

Diabéticos + bacteriúria assintomática + tratamento = Less is More

Há uma série de evidências que demonstram que o princípio do " Less is More " prevalece no grupo de pacientes diabéticos. Acima já citamos duas. Corroborando ainda mais com esses dados, no que tange ao rastreio da bacteriúria assintomática e tratamento desta mesma condição, esta evidência de boa qualidade publicada NEJM, conclui que o tratamento em diabéticos com bacteriúria assintomática não parece reduzir os desfechos propostos e devido a isto o rastreio nesses pacientes não deveria ser realizado. O tratamento com antibióticos deveria ser direcionado aos casos sintomáticos de ITU.

Analisando os desfechos, pode-se perceber que não houve diferença significativa entre os episódios de cistite, pielonefrite e um desfecho combinado de todos os episódios anteriores.

Ao analisarmos a conclusão do artigo, pode-se perceber que este foi feito de acordo com os desfechos primários elencados pelo estudo que foram: o tempo da primeira infecção do trato urinário e a frequência de de infecções do trato urinário, isto diminui a possibilidade dos resultados terem sido decorrentes do acaso, porque evita o problema das múltiplas comparações.

De acordo com a curva de Kaplan-Meier pode-se observar que não houve diferenças entre o tempo da primeira infecção de trato urinário entre os grupos. (p=0,67)

O tratamento da bacteriúria assintomática e a história do aumento de cepas resistentes aos antibióticos

Em relação a bacteriúria assintomática já sabemos quais grupos devem ser tratados e em quais o grupos deve prevalecer o princípio do " menos é mais" . Na verdade, a esta altura da postagem acredito que o leitor já deva ter percebido a importância e o conhecimento deste paradigma. Todavia, no princípio do post, discorro sobre a evidência que despertou este momento de reflexão. No início, mencionei que talvez condutas aparentemente não tão impactantes no simples manejo de um caso assintomático poderiam ter efeitos adversos que  a priori seriam insipientes e imperceptíveis. Na medicina isto acontece a todo momento. Já se esqueceram dos casos de overdiagnosis devido a pesquisa de doença coronariana oculta em paciente assintomático?

Pois bem,  o principal efeito colateral do tratamento da AB em grupos inadequados é a resistência antibiótica e foi isto que este estudo demonstrou. Algo meio óbvio? Parece que não, pois essa conduta parece ser recorrente...

Ao seguir ( follow-up) de maneira  analítica e longitudinal, uma população de 550 mulheres com bacteriúria assintomática previamente randomizada este estudo com objetivo de verificar o impacto do tratamento da AB em mulheres jovens ( a média de idade entre os grupos era de 38 anos, como verifica-se na Tabela 1) verificou que:

1 - Houve uma diferença significativa entre as taxas de recorrência (p=0,03) entre o grupo não tratado e tratado. A taxa de recorrência no grupo não tratado foi de 37,7%, enquanto que no outro cerca de 69%.

2 - As cepas de E.coli, isoladas no grupo ofereceram resistência ao uso de Amoxicilina + clavulanato, Bactrin e Ciprofloxacino. Todas, opções bastante utilizadas. A resistência ao uso de Bactrin não me surpreendeu, porque sabemos que em alguns locais essa taxa de resistência já chega a mais de 20% e quando isso ocorre outras opções de ATB para o tratamento de ITU são indicadas.

A análise crítica

Quando nos deparamos com um artigo, devemos fazer questionamentos referentes as verdades dos fatos:

1 - Esta evidência é verdadeira?

A verdade de uma evidência depende de erros aleatórios e sistemáticos. Fazendo um check-list e procurando o valor de p=0,03, percebe-se que a probabilidade destes resultados serem decorrentes do acaso é baixa, 3% - portanto o acaso foi desprezado. Ao buscar por erros sistemáticos, verifica-se que a população envolveu indivíduos que foram previamente randomizados e pareados em grupos paralelos. Ao analisar a tabela 1, pode-se verificar também que os grupos são semelhantes em suas características, afastando a possibilidade de viés de confusão. 

Aparentemente, não houve cegamento dos pesquisadores e dos indivíduos da pesquisa, entretanto, penso que a possibilidade de viés de aferição tenha sido afastada pelo maneira com que os desfechos foram definidos, todos adequadamente, e pelo fato de que a mensuração do perfil de resistências(desfecho primário) das cepas tenha sido feita no mesmo laboratório. Portanto, esta evidência é verdadeira.

2 - Esta evidência é relevante?

Significância clínica é diferente de significância estatística. 

Perceba que houve um diferença grande nas taxas de recorrência motivada pelo tratamento desnecessário de AB - 37 vs 69% no grupo tratado, além disso , quanto a pergunta do artigo: a diferença foi significante quanto a presença de resistência aos antibióticos mencionados no grupo B(TRATADO), o que  impacta na conduta terapêutica.

3 - Quanto a aplicabilidade - Este resultado é aplicável a nossa realidade?

Acho que os resultados deste estudo, de acordo com seu objetivo primário, se aplicam muito bem a qualquer questão que o envolva o manejo racional do uso de antibióticos. Talvez, o perfil de resistência varie de comunidade para comunidade, mas a resistência está ali. Ademais, grande parte das cepas isoladas entre os grupos foram de E.coli, a bactérias mais comum nos casos de ITU, o que nos dá suporte para extrapolarmos estes resultados para outros locais. 

O estudo argumenta que uma de suas limitações foi o fato de que os pacientes envolvidos eram pacientes da comunidade atendidos em serviços de urologia, e que não há como afirmar o efeito do tratamento da AB na resistência ao uso de ATB em outras populações. Pode ser, mas penso que o paciente tipico deste estudo com bacteriúria assintomática, seria uma mulher jovem e com determinadas características que não devam alterar essa diferença caso o estudo selecionasse mulheres que frequentaram outros serviços médicos. Provavelmente a prevalência seria diferente da população geral, mas acho que esta seleção não teria acarretado em resultados espúrios. O perfil de resistência seria diferente em ambiente in-patient. Um fator que me chamou atenção foi o fato das pacientes terem sido submetidos a múltiplos ciclos de antiobiótico terapia, este sim, um fator que poderia acarretar em outros resultados. Isto porque um dos fatores que levam a resistência está relacionado ao uso excessivo do ATB, portanto a pegunta que ficaria seria de qual seria esse perfil em mulheres tratadas mas submetidas a menos ciclos?

De qualquer forma esta é uma evidência que responde a nossa questão. Negligenciar o princípio do " Less is More" quando este é evidente, acarreta em mais transtornos do que benefícios. A pesquisa pela busca de novos antibióticos já é escassa, portanto seu manejo racional  através de condutas simples é fundamental. Quais seriam os impactos de uma era pré-antibiótica?

SPRINT TRIAL e HAS , um novo paradigma?

A hipertensão arterial sistêmica, sem dúvida nenhuma é um dos mais prevalentes e importantes fatores de risco para a ocorrência de doenças cardiovasculares, em especial, o acidente vascular cerebral e as doenças isquêmicas do coração. Segundo dados mais recentes, cerca de um bilhão de pessoas no mundo inteiro são hipertensas. Talvez, não exista nenhuma relação na medicina tão matemática quanto o aumento dos níveis pressóricos e sua associação com o aumento do risco de eventos cardiovasculares. Meta-análise de 61 estudos observacionais realizada por Lewington S e seus colaboradores tem demonstrado um aumento do risco de eventos cardiovasculares para um incremento nos níveis pressóricos acima de 115/75 mm/Hg,  o que justificaria a pergunta do mais recente estudo publicado no New England Journal of Medicine , no que se refere as metas pressóricas a serem alcançadas em indivíduos de alto risco cardiovascular sem DM ou AVC prévio, com o objetivo de diminuir nesse grupo, a incidência de desfechos duros - o SPRINT - TRIAL.

 O SPRINT - TRIAL  foi concebido  de acordo com o paradigma do "More is More", ou seja, a partir da seguinte questão: Será que vale a pena tratar mais agressivamente  pacientes de alto risco sem DM e AVC prévio, tendo como alvo uma pressão sistólica inferior a 120 mm/hg?

O estudo foi positivo e sugeriu que em indivíduos de alto risco cardiovascular com idade superior a 50 anos, sem DM e AVC prévio haveria benefício em tratá-los mais intensivamente, buscando metas pressóricas de até 120/80.

Revisando o estudo temos que seguir a seguinte análise. Validade interna - Relevância -  Aplicabilidade.

Alguns detalhes devem ser mencionados:

O estudo teve um poder estatístico adequado, superior a 80%, evitando erro do tipo II,  o valor amostral englobou cerca de 9361 pacientes, num follow-up total de 3,26 anos.

Os critérios de inclusão incluíram: pacientes acima de 50 anos, com PAS entre 130 e 180, sendo estes de alto risco cardiovascular,

Os pacientes considerados de alto risco foram: Framingham maior que 15% ou idade superior a 75 anos.

Doença cardiovascular manifesta - (equivalente aterosclerótico), com exceção do AVC ou achados subclínicos de DCV.

Taxa de filtração glomerular entre 20 e 60 pela fórmula MDRD, excluindo-se pacientes com rins polícisticos.

Validade Interna

Quanto a validade interna temos que um estudo pode ser positivo ou negativo a depender de viéses e erros aleatórios.

Quanto aos viéses este foi um estudo randomizado, controlado, (o que evita viés de seleção e confusão). Feito  com a intenção de tratar ( o que evita viés de tratamento ) e pequena perda de follow-up.

Contudo, este foi um estudo aberto, sujeito a viéses de aferição, entretanto como os desfechos primários foram duros, me parece que isso não tenha ocorrido.

Nesse aspecto, em análise sistematizada este é um estudo com baixo risco de viéses.

Quanto a possibilidade de que os resultados tenham sido decorrentes do acaso: O estudo demonstrou ser projetado com um adequado poder estatístico para captar a diferença na incidências dos desfechos que fora planejada, ademais, ele anula outras possibilidades de erro aleatório ao fazer a conclusão do estudo com base em desfechos primários duros, evitando o problema das comparações múltiplas.

Mas, há uma questão: ESTE ESTUDO FOI TRUNCADO. A interrupção precoce pode superestimar a redução do risco relativo destes ensaios clínicos em comparação com os pares não truncados em até 39%, entretanto, quando o estudo é truncado com mais de 500 desfechos, o truncamento não implica em superestimativa do efeito da intervenção.Quando o estudo foi interrompido, já haviam ocorrido 562 desfechos, 243 no grupo tratamento (1,65 % ao ano) e 319 (2,19% ao ano) no grupo padrão.

Portanto, podemos concluir que o SPRINT - TRIAL, tem validade interna, com baixo risco de viéses e erros aleatórios. Seus resultados são válidos.

Relevância 

Devemos verificar a magnitude do ponto de vista quantitativo do tratamento intensivo e o tipo de desfecho.

O desfecho primário foi um combinado IAM, Angina Instável, ICC descompensada ou morte por causa cardiovascular.

O desfecho secundário foi composto por todos estes desfechos supracitados, mais mortalidade geral.

Todos estes desfechos são relevantes e foram definidos adequadamente.

Os resultados demonstraram os seguintes NNTs:  61 para o desfecho primário, em que o IAM foi o desfecho que mais contribuiu para estes resultados. Foram 243(5,2%) desfechos no grupo tratamento intensivo, sendo que 97 (2,1%) destes casos foram resultantes de IAM-não fatal.

NNT de 90 para mortalidade por qualquer causa - um desfecho secundário.

NNT  de 172 para mortalidade por causas cardiovasculares, isoladamente outro desfecho secundário.

Analisando, a conclusão, percebemos que a incidência de eventos adversos aumentou no grupo tratamento intensivo, o que pode ser calculado na forma de NNH, isto é importante porque vai influenciar na aplicabilidade do estudo.

Síncope NNH de 91; Hipotensão NNH de 72; IRA com necessidade de diálise NNH de 56 e Distúrbios eletrolíticos NNH de 100.

Quanto a magnitude do benefício, temos que seria necessário tratar 61 pacientes para salvar 1, no que se refere ao desfecho primário. Um NNT de pequena magnitude para eventos não-fatais, conquanto ainda é superior aos riscos.

Aplicabilidade

Acho que para este estudo, o raciocínio da aplicabilidade envolve a seguinte questão:
I - Em quem a terapia será aplicada?

Analisando as características dos pacientes alocados para o estudo, pode-se perceber que cerca de 30% tinham idade superior a 75 anos ( o que considero uma das virtudes desta pesquisa, haja vista, que a partir dessa idade as evidências vão ficando mais indiretas, pois essa faixa-etária é mais sub-representada nos estudos clínicos), 30% eram negros, 36% eram mulheres, 28% tinham doença renal crônica, 20% tinham doença cardiovascular conhecida. A partir dos critérios adotados no estudo, estes pacientes foram considerados de alto risco cardiovascular. 
Portanto, é nesse tipo de paciente, que o tratamento agressivo ( meta abaixo de 120) poderá ser aplicado como evidência direta. 

Em postagem prévia mencionamos que um dos grandes objetivos de realizarmos um ensaio clínico é de extrapolarmos seus resultados para populações diferentes daquela testada na amostra do estudo, o que chamamos de Princípio da Complacência. Para isso, diante de um paciente diferente daquele testado no estudo deve-se fazer a seguinte pergunta: "Este paciente é tão diferente daqueles do estudo, de forma que os resultados não se apliquem a ele, ou de maneira que os benefícios se perderão ?"

Geralmente, para testar um conceito os grandes ensaios clínicos, selecionam amostras de alto risco, onde é mais fácil demonstrar um benefício estatístico, o que aconteceu no SPRINT - TRIAL. Se nessas populações de alto risco , o benefício não ocorrer, é muito provável que também não ocorra numa população de baixo risco.
Por isso, durante o raciocínio clínico ao aplicarmos o princípio da complacência devemos ter em mente que ao extrapolarmos os resultados para populações de baixo risco, os benefícios tendem a ser menores.
Julgo que nesse tipo de paciente - um paciente de baixo risco cardiovascular e com algumas outras nuances, como ausência de outros fatores de risco, o benefício irá se diluir demais e a aplicabilidade desse tipo de tratamento não parece adequada.

 Paciente idoso e a história da Polifarmácia

Sabe-se que pacientes idosos, pelo número maior de comorbidades que apresentam, tendem a usar medicações em número mais excessivo em comparação aos seus pares mais jovens.
Hubbard RE. Polypharmacy among inpatients age 70 years or onlder in Australia. MJA 202(7).20 april 2015. DOI: 10.5694/mja 13.00172, demonstra que a cada comorbidade que o idoso apresenta, o risco de enquadrar-se na categoria de polifármaco aumenta em 27%.
Por outro lado, nesse sistema muito mais sensível que é o dos idosos, o risco de interações e de eventos adversos pode ser maior. O estudo mostrou um maior risco de hipotensão, síncopes e queda da taxa filtração glomerular superior em até 30%  no grupo de tratamento mais intensivo.
E, nesse sentido, evidenciamos, que o controle intensivo se deu à custa da adição de mais medicação, a média no grupo tratamento intensivo foi de 2,8 fármacos, o que aumenta a probabilidade de mais eventos adversos. Portanto, há de se tomar cuidado e individualizar a conduta.

Aderência ao tratamento e uso de mais medicamentos

Em estudo já um pouco antigo,  mas de grande utilidade, sobre as causas de baixa adesão ao tratamento para HAS, Mion JR D e Pierin AMG, apontam que 67% dos indivíduos referiram baixa adesão por terem de tomar várias medicações ao dia. Não é novidade que o número de medicamentos pode reduzir  a adesão ao tratamento . Nesse premissa, será que  no paciente com baixa adesão ,este tratamento seria uma alternativa?  Talvez não.

Por fim, acredito que o SPRINT - TRIAL nos oferece uma evidência de qualidade a favor de um tratamento mais intenso nesse perfil de pacientes (Sem DM  e AVC prévio).
Para pacientes diabéticos o princípio do "Less is More" ainda deve prevalecer, como demonstrado pelo ACCORD.
Mas o grande aspecto a ponderar na minha análise é que este novo trial nos oferece a lição da necessidade cada vez maior de individualizarmos nossas condutas de acordo com o conceito que é demonstrado nos ensaios clínicos.
E por que individualizar? Muitos pacientes elegíveis para uma conduta mais agressiva poderão passar a um controle menos intenso, dependendo de sua tolerabilidade ao incremento de novas medicações para atingir a meta proposta e nesse aspecto privaríamos nosso paciente de menos riscos e dos benefícios possíveis com o tratamento anti-hipertensivo.

A aplicabilidade das Evidências - Validade Externa

Finalizando a série sobre análise crítica de evidências científicas, este post tem como objetivo abordar sobre onde, como e em quem a terapia testada será aplicada. A aplicabilidade de uma evidência está relacionada ao conceito de validade externa - onde busca-se a generalização dos resultados de uma terapia testada para uma população de interesse. 

De maneira bastante diferenciada, na aplicabilidade somos mais permissivos, momento no qual utilizamos um dos princípios mais importantes da Medicina Baseada em Evidências -  "O princípio da complacência".  

Ao julgarmos a aplicabilidade de uma terapia, devemos ter em mente dois conceitos:

A  aplicabilidade requer uma análise menos objetiva do que a veracidade e relevância.
Na análise de veracidade somos mais sistemáticos e rigorosos.  E, por que somos mais rigorosos durante a avaliação da validade interna de um estudo?
Essa rigoridade é justificada pelos riscos existentes ao aplicarmos uma terapia que gerou resultados falsos. A veracidade tem intima relação com a hipótese nula, em que a depender da existência de viéses e acaso, um fenômeno é considerado inexistente até que seja demonstrado. Na prática médica, quando há moderada incerteza sobre uma conduta, não devemos aplicá-la , considerando este mesmo princípio. 

Durante a aplicabilidade quando demonstrada a veracidade de uma informação, buscamos extrapolar os resultados daquela intervenção para pacientes que não fizeram parte daquela amostra estudada, pois o potencial de generalizar resultados de um ensaio clínico para o maior número de indivíduos possíveis é o que motiva a realização destes estudos.

De maneira bastante rotineira, tem-se visto diversas críticas em relação ao tipo de população selecionada para determinados ensaio clínicos, principalmente nos aspectos que envolvem questões demográficas e culturais, contudo é na análise de aplicabilidade que até um certo limiar, podemos refutar estes argumentos. I) Grande maioria dos estudos que testaram o efeito de anti-hipertensivos, estatinas, trombolíticos, antibióticos e vacinas, foram feitos em populações bastante diferenciadas da nossa (altamente miscigenada), devido a isto privaríamos nossos pacientes brasileiros do benefício comprovado destas medicações? Há alguma razão para este benefício se perder no nosso paciente? Julgamos que não , portanto fazemos o uso destas medicações nos nossos doentes. II)  Sabe-se que geneticamente temos nossas particularidades, apenas gêmeos idênticos têm material genético 100% igual, mesmo assim há existência de mais semelhanças do que diferenças entre as populações, o que nos permite até numa análise mais filosófica refutar o próprio conceito de raça, e é baseado nisso que estamos autorizados (pelo princípio da complacência) a adotar uma terapia que foi testada, por exemplo,  em europeus - Estatina para prevenção primária - WOSCOPS.

 Como realizar a análise de aplicabilidade?

Primeiramente devemos pensar sobre "em quem será aplicada aquela terapia". Quando estamos de posse de um artigo científico, devemos analisar as características da amostra, que geralmente está presente na Tabela 1. Nessa tabela, encontraremos informações relativa a frequências dos gêneros, a média de idade dos pacientes, comorbidades mais frequentes e etc.  Além disso, é importante ter conhecimento sobre os critérios de inclusão e exclusão do estudo e sabendo disso temos certeza que é nesse tipo de paciente que a terapia funciona como evidência direta.  Como mencionamos, um dos objetivos da realização de um trial é sua capacidade de generalização de resultados para uma população alvo diferente daquela testada no estudo, caminhando em direção a validade externa, quando temos a nossa frente um paciente diferente daquele da amostra estudada devemos fazer o seguinte questionamento: "Este paciente é tão diferente daqueles do estudo, de forma que os resultados não se apliquem a ele, ou de maneira que os benefícios se perderão ?"


Por exemplo, os clássicos estudos em ICC foram constituídos por pacientes com idade de até 75 anos, entretanto haveria algum motivo para não realizarmos o tratamento dessa condição em indivíduos com 76, 77, 85 anos? Não, por isso tratamos esses pacientes, contudo com o avançar da idade a evidência vai ficando mais indireta e os benefícios podem se perder, o que nos gera incertezas em relação ao tratamento dessa condição com determinadas medicações em indivíduos com idade muita avançada.

A indicação de terapia a base de corticóides inalatórios na DPOC depende da estratificação do risco do paciente através dos critérios de GOLD (VEF1 menor ou igual a 50%) ou da presença de exacerbações muito frequentes. Haveria algum motivo para acreditar que o benefício dessa terapia se perderia em um paciente com VEF1 de 52%? Não, por isso a terapia poderia ser indicada nesse tipo de paciente.
Geralmente, para testar um conceito os grandes ensaios clínicos, selecionam amostras de alto risco, onde é mais fácil demonstrar um benefício estatístico. Se,  nessas populações de alto risco , o benefício não ocorrer, é muito provável que também não ocorra numa população de baixo risco.
Por isso, durante o raciocínio clínico ao aplicarmos o princípio da complacência devemos ter em mente que ao extrapolarmos os resultados para populações de baixo risco, os benefícios tendem a ser menores. 

O clássico WOSCOPS , primeiro estudo que constatou o benefício do uso de Pravastatina em homens sem eventos cardiovasculares prévios, demonstrou uma redução de mortalidade cardiovascular às custas de um NNT de baixo impacto , 143. De frente a um paciente em uso de estatinas para prevenção primaria com queixas intensas de mialgia haveria algum motivo para não reduzir a dose(diminuir a intensidade do tratamento), ou suspender a medicação, se a clínica me indicar que a qualidade de vida do paciente está muito prejudicada? Não, pois probabilisticamente, teria de tratar muitos pacientes para salvar um, através de uma terapia que não reduz mortalidade geral. 

Até este momento, falamos de "em quem a terapia será aplicada ", mas é importante pesar aspectos, sobre "como ela será aplicada?" e o "ambiente em que será aplicada?".

A questão de como aplicar a terapia envolve a necessidade de compreender aspectos sociais e econômicos, bem como , o custo efetividade.
Poderíamos utilizar sinvastatina 40 mg em um paciente com indicação de terapia de alta intensidade - atorvastatina 40 mg, mas com poucas condições econômicas de adquirir esta medicação? Julgo que sim, pois  embora a terapia esteja numa moderada intensidade com o uso da sinvastatina, a droga seria adquirida gratuitamente e não privaríamos nosso paciente do benefício do seu efeito antilipidêmico - em contraste evitaríamos o efeito colateral naquele momento devido ao aumento da dosagem da medicação.

É valido também utilizar a droga mais cara e mais benéfica no momento mais agudo da doença e após isso, para uso crônico substituir por  uma medicação "menos eficaz" em comparação a outra droga, mas com bom custo-efetividade, se as condições  econômicas do paciente não permitirem o uso da primeira medicação muito mais cara.

No que refere-se ao ambiente de aplicabilidade da terapia, esta pode ser reservada muito bem para intervenções cirúrgicas ou procedimentos mais invasivos. Prestemos atenção que determinados procedimentos , dependem muito da estrutura do serviço em que foi realizada, da experiência da equipe cirúrgica e das condições dos pacientes que foram estudados, dessa forma, estaremos cientes da capacidade de reprodutibilidade desses resultados.

Vale muito também prestar atenção no nível de Evidência. Evidência C, só deve ser aplicada quando a fisiopatologia se impor. Por exemplo, porque tratar pacientes para Hipertrigliceridemia com uso de fibratos numa abordagem primária, se ainda não foi demonstrada uma relação causal entre esse lipídeo e eventos cardiovasculares? Porém, se os níveis estiverem demasiadamente elevados a despeito das mudanças de estilo de vida e as taxas estiverem acima de 500, pelo risco de pancreatite - plausibilidade biológica, o tratamento se impõe.

 Percebe-se que a análise de aplicabilidade envolve uma cadeia de questionamentos de  "quem, como e onde?" relacionados a dois princípios importantes da MBE - o princípio da hipótese nula e o princípio da complacência que nos auxiliam no julgamento clínico para fornecer o cuidado assistencial mais adequado ao paciente. Devido a isso, está demonstrado que a MBE jamais tomará o lugar do julgamento clínico na individualização de condutas médicas.

Relevância. O cálculo do NNT

Em postagem prévia mencionamos que a crítica quanto a relevância de um artigo científico deve focar no tipo de desfecho e na análise quantitativa quanto a magnitude do benefício que foi comprovado na validade interna.

Esta postagem tem como intuito discorrer sobre impacto do tratamento relativo as medidas de associação, mais precisamente ao NNT ( Número necessário a tratar ou em inglês Number Needed to Treat). 

O NNT é a medida de associação de maior significância clínica, expressa quantos pacientes necessitam ser tratados através daquela intervenção em um dado período de tempo para se prevenir certo desfecho (Ex: Infarto Agudo do Miocárdio). É bem conceituado que quanto menor o NNT, maior o benefício daquela intervenção. Em termos ideais o melhor NNT possível seria = 1, ou seja, que significa que todo paciente tratado se beneficiaria. Um NNT de 37, como no uso de carvedilol para pacientes com ICC, significaria que seria necessário tratar 37 pacientes com carvedilol para prevenir um evento adverso ( morte) em pacientes com ICC no decorrer de 8 semanas.

De maneira indireta, o NNT apresenta muita utilidade para os clínicos porque nos da uma ideia do quanto de esforço seria despendido naquele tratamento para salvar um paciente.

Como o NNT não guarda relação com a RRR ( redução do risco relativo que é dependente do efeito intrínseco do tratamento), e  sim com RAR ( redução absoluta do risco  que depende do risco basal daquela população ) quanto maior o risco basal de uma população menor será o NNT e maior será o efeito quantitativo daquela intervenção. Em populações de baixo risco provavelmente teremos uma redução absoluta de risco e NNT de pouco impacto, o que nos deixa duvidosos sobre o benefício daquele tratamento que em termos de efeito quantitativo é baixo.

Temos aqui então duas regras importantes.

1 - O NNT tem relação intima com a RAR ( Redução absoluta de risco)

2 -  O NNT possui uma relação inversamente proporcional ao risco de base daquela população.

O seu princípio pode ser extrapolado para outros estudos que não necessariamente avaliam uso de medicações. O NNT pode ser calculado em estudos de intervenção com procedimentos invasivos(cirúrgicos), vacinações e rastreamento.

A título de exemplo, quando comparamos o uso de Stent Farmacológico x Stent Convencional para prevenir Reestenose = O NNT do Stent Farmacológico é de 16 em relação ao Stent Convencional, ou seja,  devo tratar 16 pacientes com stents farmacológicos para prevenir uma reestenose.

Outro ponto importante é que o NNT não é relatado nos Ensaios Clínicos, sendo necessário calculá-lo, entretanto, isto é possível apenas para variáveis dicotômicas ( Morte = Sim x Não) -- duas possibilidades de desfecho - o NNT não pode ser calculado quando as variáveis são expressas na forma de médias. Ex: ( Média da Pressão arterial com uso de Captopril )

Analisando a figura do  início da postagem podemos retirar mais algumas informações importantes sobre o conceito de NNT que nos auxiliam no julgamento clínico, pois: "Significância clínica vai além da aritmética".

O conceito de NNT está intimamente relacionado ao conceito de probabilidade, isto porque probabilidade refere-se a incerteza e não temos a certeza de quais pacientes ou qual paciente será beneficiado. Pode-se perceber que a figura nos demonstra um NNT de 10 - o que nos permite pensar que 9 desses 10 pacientes não necessitarão de tratamento ou que esses 9 poderão não responder a terapia. 

 Estatina em Prevenção Primária e o NNT

Nos Woscops, foi obtido uma taxa de eventos para o grupo pravastatina  de 5,5% vs uma taxa de eventos para o grupo placebo de 7,9%, com RRR de 31%  P< 0,001  para um desfecho combinado de Iam com morte por DAC. 

No que se refere ao desfecho IAM , o grupo Pravastatina teve uma taxa de eventos de 4,6%, enquanto o grupo placebo teve uma taxa de eventos de 6,5% com RRR de 31% P < 0,001,

O estudo não apresentou significância estatística para Mortalidade por todas as causas, o desfecho em termos de hierarquia mais importante (P = 0,051), todavia o uso de Pravastatina culminou com uma taxa de eventos de 1,6% vs 2,3% no grupo placebo no que refere-se ao desfecho mortalidade por causas cardiovasculares.

Calculando o RAR para o desfecho mortalidade cardiovascular, teríamos as seguinte equação.

RAexpostos = Incidência de eventos nos expostos (intervenção)

RAnexpostos = Incidência de eventos nos não expostos(controle)

RAR = RAnexpostos - RAexpostos

RAR = 2,3-1,6

RAR = 0,7%

Isto significa que para mortalidade por causas cardiovasculares , o uso de pravastatina em 5 anos promoveu uma Redução Absoluta de Risco de 0,7%

NNT = 1/RAR

NNT = 1/0,7

NNT = 143 Ou seja, deveríamos tratar 143 pacientes para evitar uma morte por causa cardiovascular durante 5 anos.

No início da postagem afirmamos que quanto maior NNT menor o impacto da terapia. Para mortalidade, um NNT maior do que 100 representa um pequeno benefício, ao passo que um NNT entre 50-100 um benefício moderado, 25-50 grande e menor que 25 um benefício muito grande.

Para eventos não fatais um NNT maior 100 representaria um benefício muito pequeno, entre 50-100 pequeno, 25-50 moderado e menor que 25 um grande benefício. 

Nesse aspecto, reside a grande crítica ao uso de Estatinas para prevenção primária, NNT muito grande para mortalidade cardiovascular,  o que gera uma certa dúvida sobre a sua eficácia em pacientes sem eventos cardiovasculares estabelecidos. Será que estes não se beneficiariam  de condutas centradas nas mudanças de estilo de vida?

Fica a critério do médico decidir qual desfecho será utilizada para indicar a medicação  durante a conduta clínica, desde que o desfecho analisado seja dicotômico. Percebe-se que o NNT além de uma estimativa numérica, nos fornece um valor filosófico de até onde podem ir nossos esforços.