Recentemente, no
New England Journal of Medicine
foi publicado o aguardado estudo
IMPROVE - IT, o primeiro ensaio clínico a testar adequadamente a associação
entre ezetimiba e estatina. No que se refere ao mecanismo farmacológico,
sabia-se até então que a ezetimiba em adição a um medicamento da classe das
estatinas teria a capacidade de potencializar o efeito antilipidêmico da
última. Entretanto, a aplicabilidade clínica desta associação esbarrava em um
estudo que demonstrasse benefício clínico em desfechos relevantes
hard
endpoints - ( Mortalidade geral, IAM-não fatal, AVC). Já comentamos nesse
blog a importância da realização de estudos com desfechos clínicos relevantes e
não desfechos clínicos substitutos, portanto, até o presente momento não haviam
evidências científicas suficientes( nem como evidência indireta) que
justificassem o uso das ezetimibas.
Na
ausência de evidências devemos aplicar o princípio da hipótese nula.
Esse grande trial foi realizado com cerca
de 18.000 pacientes estáveis com 10 dias ou menos depois de uma SCA - isto inclui IAM com
supra de ST, IAM sem supra de ST e angina instável ) com um LDL menor que 125.
Percebam que embora pacientes de alto risco, de um subgrupo específico, a
concentração de LDL dos pacientes eram baixas. Foram elegíveis para o
estudo mulheres e homens com 50 anos de idade ou mais.
Os pacientes foram randomizados para
receber 10 mg de ezetimiba associado a 40 mg de sinvastatina vs 40 mg de
sinvastatina mais placebo em follow-up médio de 6 anos. Os desfechos primários
envolveram um combinado de desfechos duros com outros desfechos mais moles - soft endpoints - ( Morte
cardiovascular, IAM-não fatal, AVC- não fatal, rehospitalização por angina e
revascularização miocárdica).
O estudo testou as seguintes hipóteses:
Associação de ezetimiba mais estatina
reduz eventos cardíacos?
Is even (lower) is even better? - Quanto
menor as taxas de LDL-C, melhor? Princípio
do More is More.
Verificou também a segurança do ezetimiba. Um medicamento para chegar
ao mercado deve ser efetivo, eficaz e seguro.
O estudo demonstrou uma redução de risco
relativo de 6,4% de eventos cardiovasculares; 13% de IAM não-fatal; 21% avc
isquêmico.
Seria necessário tratar 50 pacientes por 7
anos para salvar apenas 1. (NNT)
Foi observado um LDL-médio anual de 53 vs
69 mg/dl no grupo em que houve associação de estatinas mais placebo.
O efeito se replicou em todos os
subgrupos, com resultados melhores no grupo de diabéticos - Análise de subgrupo gera apenas
hipóteses.
O que podemos inferir?
Primeiro deve-se avaliar a veracidade do
estudo. Não podemos aplicar uma terapia proporcionada por um trial se seus
resultados não forem confiáveis. Nesse aspecto, os resultados do
IMPROVE-IT são de excelente qualidade. Visto que:
Foi um estudo randomizado, ou seja, o
efeito de confusão foi anulado, fazendo com que controle e intervenção tenha as
mesmas características( sejam grupos homogêneos) basta ver a tabela 1, com as
características da amostra.
O estudo foi duplo-cego, que evita viés de
aferição e viés de desempenho. Este estudo, além disso, teve um adequado poder
estatístico evitando erro do tipo II ( grande valor amostral, com cálculo
adequado da incidência de eventos esperados, ademais a significância
estatística foi demonstrada nos grupos testados, demonstrando que os resultados
tiveram mínima probabilidade de serem alvos do acaso. Este fato ainda é reforçado
pelo fato de que a conclusão foi feita com base em desfechos primários e não em
comparações múltiplas (desfechos secundários)
Este trabalho ainda foi desenvolvido com a
intenção de tratar - evita viés de tratamento, e não foi um estudo truncado -
interrompido precocemente. O truncamento pode superestimar os resultados.
Enquanto a Relevância
O estudo apresentou um NNT de 50 com uma
redução de risco relativo de 6% e redução de risco absoluto de 2%. Este NNT é
considerado de moderada relevância.
Mas, nesse aspecto temos que nos atentar
aos seguintes conceitos:
A análise isolada do risco relativo pode
nos dar uma impressão superestimada dos resultados, isto porque o risco
relativo é intrínseco ao tratamento, enquanto o risco absoluto varia de acordo com
o risco de base do paciente.
Em medicina baseada em evidências o que
torna o tratamento eficaz ou não é a sua capacidade em reduzir o risco absoluto
dos pacientes daquela amostra estudada.
O
princípio da moderação
A maioria das intervenções em cardiologia
promove reduções plausíveis e moderadas de mortalidade, ou seja, a verdadeira
redução de risco relativo encontra-se entre 10 e 25% e não entre 40 e 60%, esta
redução de risco relativo de aspecto moderado provocará reduções de risco
absoluto de 2 a 4%.
Numa população de alto risco ex: pacientes
portadores de ICC, pacientes portadores de SCA de alto risco, esta redução de
risco absoluto é aceitável porque do ponto de vista da saúde pública evitará
muitos eventos e mortes. Contudo, percebam que no IMPROVE-IT tivemos uma
redução de risco pequena, com um redução risco de absoluto ideal e um NNT de
moderado impacto.
O que houve nesse aspecto? O NNT foi
insuflado pelo uso de desfechos combinados, já que sabiam que o efeito do
tratamento (RR) seria pequeno (LDL médio de 90) e por usarem uma grande amostra
de pacientes de alto risco.
A lição que fica é que para riscos relativos pequenos, teremos um impacto pequeno do tratamento.
Isto faz com que o benefício apresentado pelo estudo não seja tão significativo assim.
Magnitude
de redução de risco relativo com emprego de intervenções cardiovasculares
Intervenção
|
Cenário
|
N° de pacientes
|
RRR
|
Aspirina
|
IAM
|
18.773
|
23%
|
Trombolíticos
|
IAM
|
58.000
|
18%
|
Estatinas
|
Prevenção Secundária
|
20.312
|
23%
|
Espironolactona
|
ICC
|
1.663
|
30%
|
O
estudo foi liberado depois da última diretriz de Dislipidemias da AHA, que
recomenda o uso de estatinas mais potentes.
Quais seriam os resultados se houvesse um
comparação com estatinas de maior potência? A sinvastatina de 40 mg tem
moderada potência.
Não seria melhor trocar por uma estatina
de alta potência, como recomendado pelas últimas diretrizes?
Será que os pacientes com um perfil de
colesterol mais elevado, talvez hipercolesterolemia moderada a alta como no
WOSCOPS – LDL médio de 190,não se beneficiariam mais, tendo em vista o uso de
um desfecho combinado?
Qual seria o custo-efetividade?
Em conclusão:
Verifica-se que o
IMPROVE - IT dá ainda mais reforço a hipótese de que o
colesterol, (LDL-C) é um importante fator de risco cardiovascular, visto a
reversibilidade de dose-resposta nos pacientes tratados com as medicações
antilipidêmicas – a reversibilidade de dose-resposta é um importante critério de
causalidade, o mais importante deles. Contudo, como evidência direta seus resultados são de pouca utilidade, visto a magnitude do benefício ser pequena.
