Check-list para análise crítica de EC em terapia

Sabemos que os ECS representam o modelo de estudo padrão-ouro para avaliar o benefício de condutas terapêuticas, entretanto, qualquer evidência que ateste o benefício ou não de uma conduta terapêutica deve passar pelo crivo da validade interna, relevância e aplicabilidade(validade externa).
Para realizar análise crítica de evidências científicas não é necessário um expertise em epidemiologia clínica ou medicina baseada em evidências, mas deter de alguns conhecimentos básicos e seguir o seguinte check-list que varia de acordo com o delineamento do estudo.

Validade Interna ou Veracidade:
1 - Há efeito de confusão influenciando nos resultados?
2 - O tratamento foi corretamente realizado no grupo intervenção?
3 - O grupo controle recebeu tratamento adequado que possa atenuar o contraste com o grupo intervenção?
4 - O estudo demonstrou significância estatística? P< 0,05
5 - A conclusão do estudo foi realizada de acordo com desfechos primários ou secundários?
Atentar para conclusões baseadas em análises de subgrupos com estudos com resultados negativos.
5 - Há viés de aferição - desempenho?
6 - O estudo foi cross-over ou realizado com intenção de tratar - Viés de tratamento?
7 - O estudo foi truncado? Interrompido precocemente.

Relevância
Quanto aos desfechos:
1 - O desfechos primários foram desfechos clínicos ou substitutos?
2 - Se foram desfechos clínicos eram desfechos duros ou softs?
3 -  Se o desfecho foi combinado, o resultado decorreu de componentes mais importantes ou menos importantes do desfecho?
4 -  Atentar para o valor do Risco Relativo - Ele representa o efeito intrínseco do tratamento.
5 - Preferir as reduções absolutas de Risco (  R(c) - R(t) ) x 100 - O risco absoluto varia de acordo com o risco basal do paciente e representa a verdadeira magnitude do tratamento.
6 - Calcular o NNT = 100/RAR - NNT menor que 50  tem um bom impacto.

Aplicabilidade
1 - Em quem será aplicado o estudo? Verificar critérios de exclusão do estudo e características da amostra - Tabela 1.
2 - Como será aplicada a terapia?
3 - Onde será aplicada a terapia?
A pergunta chave é? O paciente envolvido no estudo é tão diferente do meu paciente, de forma que não possa aplicar aquela intervenção?

Para estudos negativos P>0,05

O estudo tem tamanho de amostra suficiente para demonstrar diferença clinicamente importante, caso essa tenha ocorrido?
Aprofundar análise, enquanto a erro do tipo II.

IMPROVE- IT - Análise Crítica

Recentemente, no New England Journal of Medicine  foi publicado o aguardado estudo IMPROVE - IT, o primeiro ensaio clínico a testar adequadamente a associação entre ezetimiba e estatina. No que se refere ao mecanismo farmacológico, sabia-se até então que a ezetimiba em adição a um medicamento da classe das estatinas teria a capacidade de potencializar o efeito antilipidêmico da última. Entretanto, a aplicabilidade clínica desta associação esbarrava em um estudo que demonstrasse benefício clínico em desfechos relevantes hard endpoints - ( Mortalidade geral, IAM-não fatal, AVC).  Já comentamos nesse blog a importância da realização de estudos com desfechos clínicos relevantes e não desfechos clínicos substitutos, portanto, até o presente momento não haviam evidências científicas suficientes( nem como evidência indireta) que justificassem o uso das ezetimibas. Na ausência de evidências devemos aplicar o princípio da hipótese nula.

Esse grande trial foi realizado com cerca de 18.000 pacientes estáveis com 10 dias ou menos depois de uma SCA - isto inclui IAM com supra de ST, IAM sem supra de ST e angina instável ) com um LDL menor que 125. Percebam que embora pacientes de alto risco, de um subgrupo específico, a concentração de LDL dos pacientes eram baixas.   Foram elegíveis para o estudo mulheres e homens com 50 anos de idade ou mais.

Os pacientes foram randomizados para receber 10 mg de ezetimiba associado a 40 mg de sinvastatina vs 40 mg de sinvastatina mais placebo em follow-up médio de 6 anos. Os desfechos primários envolveram um combinado de desfechos duros com outros desfechos mais moles - soft endpoints - ( Morte cardiovascular, IAM-não fatal, AVC- não fatal, rehospitalização por angina e revascularização miocárdica). 

O estudo testou as seguintes hipóteses:

Associação de ezetimiba mais estatina reduz eventos cardíacos?

Is even (lower) is even better? - Quanto menor as taxas de LDL-C, melhor? Princípio do More is More.

Verificou também a segurança do ezetimiba. Um medicamento para chegar ao mercado deve ser efetivo, eficaz e seguro.

Quais os resultados demonstrados pelo IMPROVE-IT?

O estudo demonstrou uma redução de risco relativo de 6,4% de eventos cardiovasculares; 13% de IAM não-fatal; 21% avc isquêmico.

Seria necessário tratar 50 pacientes por 7 anos para salvar apenas 1. (NNT)

Foi observado um LDL-médio anual de 53 vs 69 mg/dl no grupo em que houve associação de estatinas mais placebo.

O efeito se replicou em todos os subgrupos, com resultados melhores no grupo de diabéticos - Análise de subgrupo gera apenas hipóteses.

O que podemos inferir?

Primeiro deve-se avaliar a veracidade do estudo. Não podemos aplicar uma terapia proporcionada por um trial se seus resultados não forem confiáveis. Nesse aspecto, os resultados do  IMPROVE-IT são de excelente qualidade. Visto que:

Foi um estudo randomizado, ou seja, o efeito de confusão foi anulado, fazendo com que controle e intervenção tenha as mesmas características( sejam grupos homogêneos) basta ver a tabela 1, com as características da amostra.

O estudo foi duplo-cego, que evita viés de aferição e viés de desempenho. Este estudo, além disso, teve um adequado poder estatístico evitando erro do tipo II ( grande valor amostral, com cálculo adequado da incidência de eventos esperados, ademais a significância estatística foi demonstrada nos grupos testados, demonstrando que os resultados tiveram mínima probabilidade de serem alvos do acaso. Este fato ainda é reforçado pelo fato de que a conclusão foi feita com base em desfechos primários e não em comparações múltiplas (desfechos secundários)

Este trabalho ainda foi desenvolvido com a intenção de tratar - evita viés de tratamento, e não foi um estudo truncado - interrompido precocemente. O truncamento pode superestimar os resultados.

Enquanto a Relevância

O estudo apresentou um NNT de 50 com uma redução de risco relativo de 6% e redução de risco absoluto de 2%. Este NNT é considerado de moderada relevância.

Mas, nesse aspecto temos que nos atentar aos seguintes conceitos:

A análise isolada do risco relativo pode nos dar uma impressão superestimada dos resultados, isto porque o risco relativo é intrínseco ao tratamento, enquanto o risco absoluto varia de acordo com o risco de base do paciente.

Em medicina baseada em evidências o que torna o tratamento eficaz ou não é a sua capacidade em reduzir o risco absoluto dos pacientes daquela amostra estudada.

O princípio da moderação

A maioria das intervenções em cardiologia promove reduções plausíveis e moderadas de mortalidade, ou seja, a verdadeira redução de risco relativo encontra-se entre 10 e 25% e não entre 40 e 60%, esta redução de risco relativo de aspecto moderado provocará reduções de risco absoluto de 2 a 4%.

Numa população de alto risco ex: pacientes portadores de ICC, pacientes portadores de SCA de alto risco, esta redução de risco absoluto é aceitável porque do ponto de vista da saúde pública evitará muitos eventos e mortes. Contudo, percebam que no IMPROVE-IT tivemos uma redução de risco pequena, com um redução risco de absoluto ideal e um NNT de moderado impacto.

O que houve nesse aspecto? O NNT foi insuflado pelo uso de desfechos combinados, já que sabiam que o efeito do tratamento (RR) seria pequeno (LDL médio de 90) e por usarem uma grande amostra de pacientes de alto risco.

A lição que fica é que para riscos relativos pequenos, teremos um impacto pequeno do tratamento.

Isto faz com que o benefício apresentado pelo estudo não seja tão significativo assim.

Magnitude de redução de risco relativo com emprego de intervenções cardiovasculares

Intervenção	Cenário	N° de pacientes	RRR
Aspirina	IAM	18.773	23%
Trombolíticos	IAM	58.000	18%
Estatinas	Prevenção Secundária	20.312	23%
Espironolactona	ICC	1.663	30%

IMPROVE - IT e aplicabilidade clínica

 O estudo foi liberado depois da última diretriz de Dislipidemias da AHA, que recomenda o uso de estatinas mais potentes.

 Quais seriam os resultados se houvesse um comparação com estatinas de maior potência? A sinvastatina de 40 mg tem moderada potência.

Não seria melhor trocar por uma estatina de alta potência, como recomendado pelas últimas diretrizes?

Será que os pacientes com um perfil de colesterol mais elevado, talvez hipercolesterolemia moderada a alta como no WOSCOPS – LDL médio de 190,não se beneficiariam mais, tendo em vista o uso de um desfecho combinado?

Qual seria o custo-efetividade?

Em conclusão:

Verifica-se que o IMPROVE - IT dá ainda mais reforço a hipótese de que o colesterol, (LDL-C) é um importante fator de risco cardiovascular, visto a reversibilidade de dose-resposta nos pacientes tratados com as medicações antilipidêmicas – a reversibilidade de dose-resposta é um importante critério de causalidade, o mais importante deles. Contudo, como evidência direta  seus resultados são de pouca utilidade, visto a magnitude do benefício ser pequena. 

TRH, doenças cardiovasculares. Contrariedades à evidência vigente.

Diretrizes embora importantes para orientação de prática médica, podem conter inúmeros conflitos de interesse, pontos de divergência, e, principalmente, seleção de artigos de  baixa qualidade metodológica que podem vir a orientar uma conduta médica através de recomendações inadequadas quanto a verdadeiro nível e força da evidência.  As diretrizes devem ser criticadas como qualquer artigo científico e a crítica a um artigo( vamos nos ater aos ECRS, porque estes são padrão-ouro em orientação de terapêutica) envolvem alguns passos que inicialmente focam em questões metodológicas que identificam fatores de confusão e diversos viéses que tornam aquele trabalho inverosímel. Percebam que as recomendações de diretrizes dependem muito da qualidade dos artigos, das evidências existentes, como já supracitei. Existem casos de recomendações absurdas que vão contra o conhecimento vigente, destes que aplicamos diariamente na prática clínica, com base em trabalhos clássicos, muito bem delineados.  Isto nos atenta para o fato de que nem tudo que é velho é ruim em comparação ao novo que  "deveria ser" sempre "bom", e que devemos ter um olhar crítico e cético no momento de analisar a evidência científica.

Esta postagem de hoje tem como alvo discorrer sobre um tópico absurdo da diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia  e Sociedade de Climatério que classificou a terapia de reposição hormonal como Classe IIa, nível de evidência B , para prevenção de eventos cardiovasculares.

Timing Hyphotesis 

Muitos dos entusiastas da TRH como prevenção de eventos cardiovasculares utilizam do conceito acima para justificar os resultados de estudos que demonstram uma relação de proteção entre TRH e DCV. Este conceito tem associação com o momento de uso de uma terapia, a depender do momento em que você a institui , ela pode ser benéfica ou maléfica, isto parece muito estranho, mas realmente ocorre, temos como exemplo o caso da trombólise química no Iam com supra.  Percebam que no caso da TRH, as evidências que demonstram seus supostos benefícios argumentam sobre uma introdução precoce deste tratamento, no período da transição menopáusica ou nos primeiros anos de pós menopausa. Acontece que este conceito não pode ser justificativa para mudança de conduta terapêutica e não podemos aceitar esta explicação causal, por mais plausível que seja,  quando a hipótese testada  em estudos científicos tem resultados espúrios.  Analisem a qualidade desta recente publicação que demonstra haver redução de eventos cardiovasculares, sem aumento da incidência de qualquer tipo de câncer ou câncer de mama no grupo tratado com TRH. Vejam que este estudo é um estudo pequeno, aberto, por isso sujeito a perfomance bias, com baixo poder estatístico, não há cálculo da incidência esperada do desfecho, então não podemos saber se o n utilizado foi adequado. Qualquer diferença encontrada em um estudo com poder estatístico duvidoso, faz com que seus resultados tenham veracidade questionável. O acaso parece ser uma boa explicação para os resultados encontrados neste trabalho, portanto,  me espanta a utilização deste estudo como argumento para uso de TRH em prevenção primária cardiovascular. Acho que isto é reservado a um exercício de retórica daqueles que vemos em congresso, onde não podemos analisar a qualidade da evidência.

A ordem das evidências.

A diretriz da SBC argumenta ter feito análise  de 574 estudos, dos quais foram retirados 114 para profunda análise e composição da base de conhecimentos. Neste aspecto, percebam que você não consegue identificar as referências desses estudos mais precisamente. Mas, de maneira geral, as evidências a respeito da TRH e doenças cardiovasculares, podem ser divididas em estudos observacionais, ECRS com desfechos substitutos e ECRS com desfechos primordiais.  

I - Estudos de coorte 

Analisando profundamente os estudos observacionais percebam que muitos deles são semelhantes em apontar redução da incidência de DCV entre usuárias de estrogênio. Um dos mais importantes, inclusive citado em apostilas do Med curso é a coorte com enfermeiras americanas - The Nurses Healthy Study - que acompanhou cerca de 59.000 mulheres por longo período e observou uma redução de 40% na incidência de DAC. Acontece que embora esta associação tenha sido demonstrada, estudos observacionais como abordamos aqui são (1) geradores de hipóteses, (2) embora controlando adequadamente  muitos fatores de confusão, sempre há um fator residual neste tipo de delineamento,(3) demonstram apenas associações não podendo demonstrar causalidade. Há também a possibilidade, nestes estudos observacionais e abertos - da ocorrência do efeito Hawthorne. O fato do indivíduo saber do benefício da terapia pode fazer com que estes se adequem a melhores hábitos de vida, ou seja, mudanças de comportamento que podem trazer algum benefício clínico. 

II - Ensaios clínicos randomizados com desfechos substitutos.

Temos como exemplo, o maior deles o PEPI - este estudo foi desenvolvido da seguinte forma: Alocou(houve randomização) 875 mulheres para receber placebo ou diversos associações de hormônios. No grupo que recebeu o tratamento, houve diminuição de HDL e redução de fibrinogênio.  

Desfechos substitutos x Desfechos Relevantes

Para fins didáticos, é sempre importante estabelecer que os desfechos substitutos compõe variavéis fisiológicas e laboratoriais ( fibrinogênio e HDL, respectivamente) em estudos que não tem poder estatístico adequado para mensurar desfechos clínicos.  Estes estudos são geradores de hipóteses e não alteradores de conduta.

Desfechos relevantes ou desfechos clínicos compõe aqueles que são realmente importantes para o paciente, eles avaliam o verdadeiro impacto da doença na vida do doente. Como exemplo temos: morte ( o principal desfecho clínico), avc, iam, internação em icc, fratura óssea na osteoporose, qualidade de vida na asma. Estes desfechos quando analisados por um estudo de terapia fazem com que este estudo a depender dos resultados possa alterar uma conduta. 

III - Ensaios Clínicos Randomizados com desfechos relevantes

Chegamos ao momento de separar o joio de trigo. Aqui teremos a resposta, onde refutaremos a hipótese de que a TRH possa ser indicada como prevenção para eventos CV, como indicado na diretriz.

O estudos HERS surpreendemente demonstrou haver um aumento do risco de 52% para DAC em mulheres em uso de TRH, risco que  se reduziria com o passar do tempo, mas continuaria alto, de acordo com que fora observado no segmento. Além disso, houve aumento de eventos tromboembólicos  nestas mulheres. Vejam, como este estudo de boa qualidade, refuta os achados de pesquisas observacionais e de ECRS mal delineados.

Por fim, temos o clássico WHI, o maior estudo realizado para prevenção primária de DAC em mulheres em uso de TRH na pós-menopausa. Este clássico estudo que randomizou 16.000 mulheres demonstrou um aumento da incidência de doenças cardiovasculares, câncer de mama, avc e eventos tromboembólicos e é  baseado nisto que não se deve prescrever TRH em mulheres pós-menopausa com o objetivo de prevenir eventos cardiovasculares.

Ademais, ao contrário da diretriz, diversas outras sociedades condenam e contra-indicam o uso desta terapia com esse objetivo. 
Analisem a qualidade das evidências e comparem com os achados do WHI e vejam quais são mais consistentes. Vejam que  neste estudo (WHI) não houve interação entre idade e tratamento, demonstrando que seus efeitos não foram diferentes nos mais jovens, jogando por terra o conceito de janela de oportunidade abordada na diretriz.

A diretriz diz ainda que o julgamento clínico não pode levar em conta somente os resultados de ensaios clínicos randomizados com placebo, e sim, um conjunto de variáveis clínicas e fatores de risco do paciente. Um argumento "florido" para justificar condutas não embasadas em evidências. Na ausência de evidências, deveríamos ficar sempre com a hipótese nula. O peso da evidência deve justificar nossas condutas em decisão multifatorial.

Por fim, demonstra-se que diretrizes devem ser questionadas à luz do peso das evidências, e demonstra-se que até prove-se o contrário ,TRH como vemos na prática clínica, sendo na maioria das vezes praticada de forma correta, não deve ser prescrita com o intuito de prevenção primária de DAC em mulheres pós-menopausa. Mas, fica a pergunta. Quais os impactos de uma péssima indicação feita por uma diretriz?

O viés de seleção

Retornando as postagens semanais do blog, depois de um hiato de um mês, daremos continuidade ao processo de solidificação de conhecimentos básicos da medicina baseada em evidências, dando seguimento a série sobre viéses. Assim, poderemos  desenvolver as ferramentas necessárias para analisarmos de maneira correta um artigo científico. 

Um artigo enviesado não passa pelo crivo da validade interna e a depender dos viéses  seus resultados não podem ser generalizados  - princípio da complacência. 

Esta postagem terá como abordagem o viés de seleção; relacionado ao modo como os participantes são selecionados para o estudo.  

Sabemos que os estudos observacionais possuem alto risco para ocorrência de viéses, devido a isso estão em patamar abaixo dos ensaios clínicos randomizados na pirâmide de evidências.

Digamos que um estudo observacional observou que os pacientes com hérnia inguinal que passam por um procedimento laparoscópico aparentemente sofrem menor dor pós-operatória e retornam mais rapidamente ao trabalho em comparação àqueles que são submetidos ao tratamento cirúrgico tradicional. Nesse caso, durante a análise do artigo , para identificação do viés de seleção deve-se fazer a seguinte pergunta. " Os resultados da cirurgia laparoscópica são realmente melhores ou eles podem parecer melhores como resultados de viéses na forma de como as informações foram coletadas?"

Após a pergunta é importante elencar algumas possibilidades. I) Talvez este tipo de procedimento seja oferecido aos pacientes que possuem melhor estado de saúde ou que aparentam ter melhor estado. II) Os pacientes submetidos a laparoscopia podem ser estimulados a voltar a atividade laboral mais rapidamente que os pacientes submetido a técnica tradicional. III) Talvez devido ao tamanho da cicatriz cirúrgica, os médicos podem questionar menos os pacientes do grupo laparoscopia enquanto à dor, porque podem estabelecer uma associação diretamente proporcional (maneira intuitiva) entre tamanho da cicatriz e dor. Se qualquer uma dessas afirmações forem verdadeiras, elas estarão relacionadas a diferenças de como os pacientes são selecionados para o procedimento, acarretando em viés de seleção.

Assim como,  no viés de confusão, anteriormente abordado, uma excelente forma de prevenir o viés de seleção é o processo de randomização-alocação aleatória, a "mágica da randomização" torna os grupos iguais, anulando o efeito de confusão.

Em relação ao estudo abordado acima, os estudos que evitaram o viés de seleção demonstraram que os pacientes submetidos ao procedimento laparoscópico sentem menos dor e voltam mais rápido ao trabalho.

O viés de seleção também é muito comum em pesquisas onde os participantes da amostra são estimulados a participar do estudo como voluntários ou  quando ela é feita por amostras definidas por conveniência (pesquisas eleitorais).

Vamos supor que um novo teste para o diagnóstico para o CA de mama foi inventado. Este teste é oferecido a uma determinada comunidade para uma avaliação piloto e sua efetividade foi comparada a de um teste padrão-ouro.  Após um tempo comparou-se a incidência da doença com a população geral e verificou-se que a incidência do CA de mama foi muito maior neste último grupo. O que pensar neste caso? Faremos para fixar novamente a seguinte pergunta. " Os resultados que demonstram  menor incidência de CA de mama na população estudada pelo novo teste são realmente verdadeiros ou eles podem parecer verdadeiros devido a viéses na forma de como os grupos  foram definidos?"

Elencando as possibilidades poderíamos responder a pergunta da seguinte forma: I) Geralmente os indivíduos que se voluntariam para pesquisas tem uma qualidade de vida maior e hábitos de vida melhores - aqueles que praticam exercícios físicos, por exemplo, tem na atividade física um fator de proteção para CA de mama. II)Muitos dos indivíduos que participaram do estudo podem ter uma história familiar positiva de CA, o que os motivou a participá-los, com objetivo de rastreio,  nesse caso, o estudo pode ser composto por pessoas de alto e baixo risco - como determinar qual grupo  interferiu nos resultados? Pode haver um equilíbrio, mas isto é difícil de quantificar. Devido a isto, neste estudo, ocorreu viés de seleção, fazendo com que a incidência de CA de mama fosse muito menor no grupo que fui submetido ao novo teste.

Para fixar: Sempre é importante lembrar que os indivíduos que se voluntariam a pesquisas geralmente tem um perfil de saúde melhor.

Nesse sentido, de maneira análoga podemos abordar o viés do trabalhador saudável, um subtipo de viés de seleção. 

Este subtipo de viés está relacionado ao fato de que ao realizarmos uma pesquisa - uma coorte ocupacional -  e compararmos à mortalidade de determinada doença com a população geral, ao verificarmos que a mortalidade foi superior na população geral, podemos evidenciar a possibilidade do viés de seleção na coorte ocupacional, e porquê? Por que geralmente os indivíduos que trabalham tem um melhor perfil de saúde devido a passarem por exames admissionais, isto nos leva a mais uma importante lição da postagem de hoje. - O viés de seleção gera tamanha distorção que faz com que os achados que levam a associação entre exposição e doença não se reproduzam na população geral.

Deixo aqui a seguinte pergunta. Tenho o objetivo de avaliar a prevalência de diabetes em uma determinada população, para evitar viés de seleção, devo considerar uma amostra representativa da população feita de maneira probabilística ou considerar voluntários a participar da pesquisa?

Um ensaio sobre viéses.

"Epidemiology teaches that every association has only 3 possible explanations: bias, chance and cause." Petter Gan

Como menciona a frase descrita acima por Peter Gann, antes de considerarmos a existência de uma associação causal, precisamos afastar a presença de erros sistemáticos (viéses) e erros aleatórios (acaso). Esta frase vai de encontro a duas coisas fundamentais. I) Ao princípio fundamental da ciência que tem o objetivo de diferenciar causa de acaso. II) A análise crítica de evidências científicas que deve passar pelo crivo da veracidade (validade interna), relevância e aplicabilidade (validade externa). Portanto, ao analisarmos um artigo científico devemos fazer esse seguinte check-list que acaba de ser mencionado.

Quando falamos na presença de erros sistemáticos (viéses), estamos falando de algo que pode ser prevenido pelo pesquisador durante o planejamento da pesquisa. Um bom projeto de pesquisa possui um delineamento bom o suficiente para minimizar a existência de viéses, digo minimizar  porque nenhum trabalho por melhor que seja é livre do efeito destas distorções.  A validade do estudo tem uma relação direta com a presença de erros sistemáticos e devemos ficar atentos a estas questões durante a análise da veracidade. Sem uma veracidade adequada, o estudo apresentará resultados não válidos.

Viéses podem ser definidos através de erros na forma como os indivíduos são recrutados(seleção) ou na maneira pelas quais as variavéis são medidas(informação-aferição), gerando distorções nas medidas de efeito que levam a resultados espúrios. Dentro deste conceito, podemos identificar basicamente três tipos de viéses: 

1) Confusão; 2) Seleção; 3) Aferição.

O Viés de Confusão:

O viés de confusão ocorre quando uma variável "per si" não é responsável unicamente pela ocorrência do desfecho, existindo assim uma distorção na associação entre a exposição e  desfecho. Para que um fator cause confusão ele dever estar associado tanto ao desfecho como a exposição, promovendo uma relação artificial que não faz parte da cadeia causal.  Existem formas de controlar a existência deste fatores confundidores, destacaremos aqui a randomização e a análise de regressão múltipla  reservada principalmente para estudos observacionais. 

Portanto, a primeira pergunta a se fazer ao analisar um estudo é: Existe efeito de confusão influenciando nos resultados?  Se estudo observacional, devemos ficar atentos a esta possibilidade natural, estudos observacionais estão cheios de fatores confundidores e possuem alto risco para viéses. O melhor instrumento que este delineamento de estudo possui para identificar a presença de fatores confundidores seria através da análise multivariada que descreve simultaneamente o efeito da exposição e potenciais fatores de validade na ocorrência do desfecho, colocando-os num mesmo modelo matemático. Para estabelecermos um critério de causualidade durante a análise de um estudo observacional devemos verificar o controle das variavéis confundidoras. Mas... sempre há um fator residual, por isto é muito comum que estes estudos tenham resultados derrubados por ensaios clínicos randomizados, pois a randomização faz com que os grupos sejam alocados de maneira aleatória (sorteio) tornando-os homogêneos. Por isso os ensaios clínicos podem afirmar causualidade e os estudos observacionais não. Logo, se for estudo randomizado não há efeito de confusão. Para estudos observacionais observaremos a presença da análise múltipla e verificaremos quais fatores foram controlados. 

Em síntese, usaremos os seguintes exemplos:

Ao analisar a prevalência de sintomas respiratórios em uma indústria cerâmica e constatar a sua associação com o tempo de exposição, o hábito tabágico de alguns trabalhadores não poderia ser um fator confundidor?

A anemia é fator preditor independente de mortalidade no IAM? Como definir de fato isto, em pacientes com múltiplas comorbidades como ICC, IRC, Tabagismo e Diabetes. 

Outro exemplo palpável seria citar que os primeiros estudos sobre a segurança em se usar pílula anticoncepcional relatavam um risco aumentado de infarto do miocárdio. Mais tarde esta associação mostrou ser espúria, pois havia uma alta proporção de fumantes entre as usuárias de pílula. Neste caso, o fumo confundiu a relação entre pílula e infarto. Muitas das mulheres que escolheram usar pílula também escolheram fumar, e o cigarro aumenta o risco de infarto. Embora os investigadores pensaram estar medindo o efeito da pílula, eles na verdade estavam medindo o efeito “escondido” do cigarro entre as usuárias de pílula.

A medicina baseada em evidências e a boa prática clínica. Parte I

Como mencionado no nosso post de apresentação, a medicina baseada em evidências é definida como o elo entre a boa ciência e a boa prática clínica, em outra palavras, a MBE pressupõe que o médico deveria fazer o uso judicioso das melhores evidências disponíveis ( estudos com boa validade interna e externa)  para garantir o melhor tratamento ao seu paciente alvo, durante a prática clínica.

Indo mais adiante, após definirmos este conceito e analisarmos o título de nossa postagem, bem como, a figura que acima é disposta,  poderíamos fácilmente concluir que a medicina baseada em evidências e o julgamento clínico são diferentes pilares em suas funções, mas que sustentam a mesma estrutura, sendo assim complementares e não antagônicos. Isto corresponde a um dos princípios mais importantes da medicina - o princípio da complementaridade. 

Neste momento,  a boa ciência e o julgamento clínico adequado tornam-se apenas um só para propiciar o tratamento ideal ao paciente, ponto em que a medicina torna-se plena.

 Nem sempre isso ocorre dessa forma - alguns médicos se opõe a medicina baseada em evidências, alegando que ela exclui o julgamento clínico e engessa as condutas médicas.  Já escutei isso de algum professor, e na verdade sabemos que isso é um engano, a evidência precisa do julgamento clínico para ser aplicada, onde pesaremos riscos e benefícios. Outro fato importante a se denotar é o que escutei de uma colega num passado não muito distante, assim  ela mencionou -  " A medicina baseada em evidências é muito teórica, não  serve para aplicar na prática, deve ser reservada à discussões."  Temos aqui outro conceito equivocado, quem gosta de mencionar isto esquece-se de voltar seus olhos para o conceito de metodologia cientifica, em que sabemos que a observação  de fenômenos práticos através  de métodos minuciosos origina conceitos teóricos e isto é muito relevante , pois como já mencionamos  neste espaço,  a plausibilidade biológica não garante eficácia nem efetividade terapêutica ( prática). E sinceramente, acho que a melhor forma de enganar alguém é explicar como algo funciona sem testá-lo.

Não há como fazer medicina sem evidências e sem  julgamento clínico, quando um destes conceitos importantes não é aplicado, podemos dar origem a condutas equivocadas. Para uma reflexão, basta voltarmos aos primórdios da medicina quando não haviam estudos para nada e a nossa profissão era mais uma fábrica de horrores, bom, nem precisamos voltar no tempo a um período muito distante para isso. Quantas condutas recentes que após serem testadas por estudos bem delineados foram demonstradas ser deletérias?

A coisa funciona da seguinte forma: Temos um paciente com determinadas características( sempre prestar atenção no padrão social e econômico, isto pode pesar no momento da conduta) que apresenta determinadas comorbidades (podem ser fatores de risco para uma determinada doença) e  que abre com um quadro sugestivo ( sinais e sintomas)  de uma doença qualquer. Vamos levantar todos estes dados durante uma boa anamnese e exame físico e ao realizarmos um exercício mental simultâneo , juntando os dados, podemos elaborar  uma hipótese para o diagnóstico. Definido o diagnóstico, chegaremos a conduta!

E este ponto é o ponto crucial, pois uma conduta terapêutica, no que se refere a eficácia, efetividade e segurança depende de estudos com boa validade interna e externa para ser utilizada - a evidência serve para determinar se algo é eficaz e o julgamento serve para determinar se aquela terapia estudada será eficaz para aquele paciente.

O que você faria diante de um paciente com ICC Classe III/IV  e da possibilidade de um  tratamento(medicação) demonstrada por um estudo que apresentou uma  melhora da Fração de Ejeção do indivíduo, mas que não apresentou melhora da qualidade de vida  e nem expectativa de vida e com possibilidade de efeitos colaterais?

Complacência e generalização de resultados.

A medicina baseada em evidências é conhecida por requerer do uso de uma análise crítica bastante rígida e cuidadosa enquanto a qualidade metodológica dos trabalhos que são publicados diariamente e que podem orientar condutas ou não. Isto ocorre porque os riscos de erros sistemáticos e aleatórios (acaso) são enormes - a despeito de um trabalho com qualidade metodológica pouco confiável.  Nesse sentido é fundamental perceber que uma análise crítica errônea, no que se refere à veracidade de um estudo pode determinar o surgimento de condutas prejudiciais ao paciente. Devido a isto, é importante mencionar que fazer Medicina Baseada em Evidências é fazer Medicina Baseada em Evidências de Qualidade. 

Garantida a veracidade adequada do estudo, chegamos a um ponto em que necessitamos ser mais complacentes e menos rígidos, pois este é o momento em que vamos aplicar o resultado  de  um ensaio clínico feito com um número ( n) de pacientes  a um paciente individual. Ser complacente significa ser mais flexível e este princípio orienta a grande maioria das condutas médicas, porque grande parte das nossas evidências são evidências indiretas.  Da mesma maneira que temos, nesse ponto da análise(aplicabilidade) autorização para sermos mais flexíveis, somos postos diante de alguns obstáculos que se apresentam  na arte da extrapolação.

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Os ECRS e metanálises consistem nos modelos de pesquisa com maior grau de evidência para orientar condutas terapêuticas, o benefício apresentado por estes modelos de pesquisa estão relacionados a uma estimativa estatística baseada no desfecho médio da totalidade dos pacientes. Porém, não temos nenhuma garantia por se tratar de estimativa (probabilidade é pautada em incerteza) de que nosso paciente se comportará da mesma forma que o paciente médio do ECR.  Isto levou Mant a mencionar em uma de suas publicações, no Lancet em 1999, a seguinte frase: “O ensaio clínico randomizado é a melhor forma de avaliar se uma intervenção funciona, e talvez a pior maneira de avaliar quem se beneficiará dela.”  

Neste aspecto temos que ponderar alguns equívocos: O de que não podemos aplicar terapias propostas por ensaios que  foram realizados em pacientes de nacionalidades diferentes ou etnias diferentes.  Apenas em casos de exceção, um tratamento proposto num determinado tipo de paciente deixará de funcionar em outro, isto porque temos mais semelhanças que diferenças e interação é um fenômeno raro. Se assim fosse, não faríamos mais nada, nossas diretrizes são pautadas por grandes estudos realizados fora do país. Já pensaram nisso?  Ademais, temos que saber ponderar o limite tênue entre os resultados apresentados pelo estudo e o quão indireta vai ficando nossa aplicabilidade da evidência, quanto mais indireta do nosso paciente maior o risco de não haver benefício. Se a média de idade dos pacientes para um determinado tratamento de IAM é de 65 anos, a partir do momento em que a idade do meu paciente vai se afastando disso, os benefícios vão ficando cada vez menos claros e evidentes.

Durante a aplicabilidade temos que fazer a seguinte pergunta: “Os indivíduos do ECR são tão diferentes do meu paciente a ponto de ele não se beneficiar da terapia testada?”  A partir daí devemos observar as características individuais dos pacientes presentes na primeira tabela do ensaio para relacionar com o meu paciente. Idade, Sexo, comorbidades e intervenções geralmente são utilizadas para delimitar a generalização. 

Em caso de ensaios clínicos mais modernos em que os critérios de inclusão e exclusão não são tão restritivos, a probabilidade de benefício aumenta significativamente.  No caso de trabalhos realizados com condições de alta mortalidade podemos ser muito mais liberais, toleramos mais diferenças entre os indivíduos do ECR e meu paciente, porque assim conseguimos objetivar a máxima redução de risco de eventos no grupo que mais se beneficia – Os pacientes de alto risco.

Por fim, devemos lembrar que a aplicabilidade está basicamente relacionada aos critérios de exclusão e inclusão de um ECR de boa qualidade com bom follow-up e poder estatístico e que o ambiente, a questão social e econômica, a efetividade e eficácia e o impacto da intervenção (NNT) sempre devem ser  relevados junto ao julgamento clínico, quando chegaremos ao elo entre a boa ciência e a boa prática médica, no princípio da complementaridade.  Neste aspecto, a medicina chega a seu propósito básico, o de beneficiar o indivíduo.