A aplicabilidade das Evidências - Validade Externa

Finalizando a série sobre análise crítica de evidências científicas, este post tem como objetivo abordar sobre onde, como e em quem a terapia testada será aplicada. A aplicabilidade de uma evidência está relacionada ao conceito de validade externa - onde busca-se a generalização dos resultados de uma terapia testada para uma população de interesse. 

De maneira bastante diferenciada, na aplicabilidade somos mais permissivos, momento no qual utilizamos um dos princípios mais importantes da Medicina Baseada em Evidências -  "O princípio da complacência".  

Ao julgarmos a aplicabilidade de uma terapia, devemos ter em mente dois conceitos:

A  aplicabilidade requer uma análise menos objetiva do que a veracidade e relevância.
Na análise de veracidade somos mais sistemáticos e rigorosos.  E, por que somos mais rigorosos durante a avaliação da validade interna de um estudo?
Essa rigoridade é justificada pelos riscos existentes ao aplicarmos uma terapia que gerou resultados falsos. A veracidade tem intima relação com a hipótese nula, em que a depender da existência de viéses e acaso, um fenômeno é considerado inexistente até que seja demonstrado. Na prática médica, quando há moderada incerteza sobre uma conduta, não devemos aplicá-la , considerando este mesmo princípio. 

Durante a aplicabilidade quando demonstrada a veracidade de uma informação, buscamos extrapolar os resultados daquela intervenção para pacientes que não fizeram parte daquela amostra estudada, pois o potencial de generalizar resultados de um ensaio clínico para o maior número de indivíduos possíveis é o que motiva a realização destes estudos.

De maneira bastante rotineira, tem-se visto diversas críticas em relação ao tipo de população selecionada para determinados ensaio clínicos, principalmente nos aspectos que envolvem questões demográficas e culturais, contudo é na análise de aplicabilidade que até um certo limiar, podemos refutar estes argumentos. I) Grande maioria dos estudos que testaram o efeito de anti-hipertensivos, estatinas, trombolíticos, antibióticos e vacinas, foram feitos em populações bastante diferenciadas da nossa (altamente miscigenada), devido a isto privaríamos nossos pacientes brasileiros do benefício comprovado destas medicações? Há alguma razão para este benefício se perder no nosso paciente? Julgamos que não , portanto fazemos o uso destas medicações nos nossos doentes. II)  Sabe-se que geneticamente temos nossas particularidades, apenas gêmeos idênticos têm material genético 100% igual, mesmo assim há existência de mais semelhanças do que diferenças entre as populações, o que nos permite até numa análise mais filosófica refutar o próprio conceito de raça, e é baseado nisso que estamos autorizados (pelo princípio da complacência) a adotar uma terapia que foi testada, por exemplo,  em europeus - Estatina para prevenção primária - WOSCOPS.

 Como realizar a análise de aplicabilidade?

Primeiramente devemos pensar sobre "em quem será aplicada aquela terapia". Quando estamos de posse de um artigo científico, devemos analisar as características da amostra, que geralmente está presente na Tabela 1. Nessa tabela, encontraremos informações relativa a frequências dos gêneros, a média de idade dos pacientes, comorbidades mais frequentes e etc.  Além disso, é importante ter conhecimento sobre os critérios de inclusão e exclusão do estudo e sabendo disso temos certeza que é nesse tipo de paciente que a terapia funciona como evidência direta.  Como mencionamos, um dos objetivos da realização de um trial é sua capacidade de generalização de resultados para uma população alvo diferente daquela testada no estudo, caminhando em direção a validade externa, quando temos a nossa frente um paciente diferente daquele da amostra estudada devemos fazer o seguinte questionamento: "Este paciente é tão diferente daqueles do estudo, de forma que os resultados não se apliquem a ele, ou de maneira que os benefícios se perderão ?"


Por exemplo, os clássicos estudos em ICC foram constituídos por pacientes com idade de até 75 anos, entretanto haveria algum motivo para não realizarmos o tratamento dessa condição em indivíduos com 76, 77, 85 anos? Não, por isso tratamos esses pacientes, contudo com o avançar da idade a evidência vai ficando mais indireta e os benefícios podem se perder, o que nos gera incertezas em relação ao tratamento dessa condição com determinadas medicações em indivíduos com idade muita avançada.

A indicação de terapia a base de corticóides inalatórios na DPOC depende da estratificação do risco do paciente através dos critérios de GOLD (VEF1 menor ou igual a 50%) ou da presença de exacerbações muito frequentes. Haveria algum motivo para acreditar que o benefício dessa terapia se perderia em um paciente com VEF1 de 52%? Não, por isso a terapia poderia ser indicada nesse tipo de paciente.
Geralmente, para testar um conceito os grandes ensaios clínicos, selecionam amostras de alto risco, onde é mais fácil demonstrar um benefício estatístico. Se,  nessas populações de alto risco , o benefício não ocorrer, é muito provável que também não ocorra numa população de baixo risco.
Por isso, durante o raciocínio clínico ao aplicarmos o princípio da complacência devemos ter em mente que ao extrapolarmos os resultados para populações de baixo risco, os benefícios tendem a ser menores. 

O clássico WOSCOPS , primeiro estudo que constatou o benefício do uso de Pravastatina em homens sem eventos cardiovasculares prévios, demonstrou uma redução de mortalidade cardiovascular às custas de um NNT de baixo impacto , 143. De frente a um paciente em uso de estatinas para prevenção primaria com queixas intensas de mialgia haveria algum motivo para não reduzir a dose(diminuir a intensidade do tratamento), ou suspender a medicação, se a clínica me indicar que a qualidade de vida do paciente está muito prejudicada? Não, pois probabilisticamente, teria de tratar muitos pacientes para salvar um, através de uma terapia que não reduz mortalidade geral. 

Até este momento, falamos de "em quem a terapia será aplicada ", mas é importante pesar aspectos, sobre "como ela será aplicada?" e o "ambiente em que será aplicada?".

A questão de como aplicar a terapia envolve a necessidade de compreender aspectos sociais e econômicos, bem como , o custo efetividade.
Poderíamos utilizar sinvastatina 40 mg em um paciente com indicação de terapia de alta intensidade - atorvastatina 40 mg, mas com poucas condições econômicas de adquirir esta medicação? Julgo que sim, pois  embora a terapia esteja numa moderada intensidade com o uso da sinvastatina, a droga seria adquirida gratuitamente e não privaríamos nosso paciente do benefício do seu efeito antilipidêmico - em contraste evitaríamos o efeito colateral naquele momento devido ao aumento da dosagem da medicação.

É valido também utilizar a droga mais cara e mais benéfica no momento mais agudo da doença e após isso, para uso crônico substituir por  uma medicação "menos eficaz" em comparação a outra droga, mas com bom custo-efetividade, se as condições  econômicas do paciente não permitirem o uso da primeira medicação muito mais cara.

No que refere-se ao ambiente de aplicabilidade da terapia, esta pode ser reservada muito bem para intervenções cirúrgicas ou procedimentos mais invasivos. Prestemos atenção que determinados procedimentos , dependem muito da estrutura do serviço em que foi realizada, da experiência da equipe cirúrgica e das condições dos pacientes que foram estudados, dessa forma, estaremos cientes da capacidade de reprodutibilidade desses resultados.

Vale muito também prestar atenção no nível de Evidência. Evidência C, só deve ser aplicada quando a fisiopatologia se impor. Por exemplo, porque tratar pacientes para Hipertrigliceridemia com uso de fibratos numa abordagem primária, se ainda não foi demonstrada uma relação causal entre esse lipídeo e eventos cardiovasculares? Porém, se os níveis estiverem demasiadamente elevados a despeito das mudanças de estilo de vida e as taxas estiverem acima de 500, pelo risco de pancreatite - plausibilidade biológica, o tratamento se impõe.

 Percebe-se que a análise de aplicabilidade envolve uma cadeia de questionamentos de  "quem, como e onde?" relacionados a dois princípios importantes da MBE - o princípio da hipótese nula e o princípio da complacência que nos auxiliam no julgamento clínico para fornecer o cuidado assistencial mais adequado ao paciente. Devido a isso, está demonstrado que a MBE jamais tomará o lugar do julgamento clínico na individualização de condutas médicas.

Relevância. O cálculo do NNT

Em postagem prévia mencionamos que a crítica quanto a relevância de um artigo científico deve focar no tipo de desfecho e na análise quantitativa quanto a magnitude do benefício que foi comprovado na validade interna.

Esta postagem tem como intuito discorrer sobre impacto do tratamento relativo as medidas de associação, mais precisamente ao NNT ( Número necessário a tratar ou em inglês Number Needed to Treat). 

O NNT é a medida de associação de maior significância clínica, expressa quantos pacientes necessitam ser tratados através daquela intervenção em um dado período de tempo para se prevenir certo desfecho (Ex: Infarto Agudo do Miocárdio). É bem conceituado que quanto menor o NNT, maior o benefício daquela intervenção. Em termos ideais o melhor NNT possível seria = 1, ou seja, que significa que todo paciente tratado se beneficiaria. Um NNT de 37, como no uso de carvedilol para pacientes com ICC, significaria que seria necessário tratar 37 pacientes com carvedilol para prevenir um evento adverso ( morte) em pacientes com ICC no decorrer de 8 semanas.

De maneira indireta, o NNT apresenta muita utilidade para os clínicos porque nos da uma ideia do quanto de esforço seria despendido naquele tratamento para salvar um paciente.

Como o NNT não guarda relação com a RRR ( redução do risco relativo que é dependente do efeito intrínseco do tratamento), e  sim com RAR ( redução absoluta do risco  que depende do risco basal daquela população ) quanto maior o risco basal de uma população menor será o NNT e maior será o efeito quantitativo daquela intervenção. Em populações de baixo risco provavelmente teremos uma redução absoluta de risco e NNT de pouco impacto, o que nos deixa duvidosos sobre o benefício daquele tratamento que em termos de efeito quantitativo é baixo.

Temos aqui então duas regras importantes.

1 - O NNT tem relação intima com a RAR ( Redução absoluta de risco)

2 -  O NNT possui uma relação inversamente proporcional ao risco de base daquela população.

O seu princípio pode ser extrapolado para outros estudos que não necessariamente avaliam uso de medicações. O NNT pode ser calculado em estudos de intervenção com procedimentos invasivos(cirúrgicos), vacinações e rastreamento.

A título de exemplo, quando comparamos o uso de Stent Farmacológico x Stent Convencional para prevenir Reestenose = O NNT do Stent Farmacológico é de 16 em relação ao Stent Convencional, ou seja,  devo tratar 16 pacientes com stents farmacológicos para prevenir uma reestenose.

Outro ponto importante é que o NNT não é relatado nos Ensaios Clínicos, sendo necessário calculá-lo, entretanto, isto é possível apenas para variáveis dicotômicas ( Morte = Sim x Não) -- duas possibilidades de desfecho - o NNT não pode ser calculado quando as variáveis são expressas na forma de médias. Ex: ( Média da Pressão arterial com uso de Captopril )

Analisando a figura do  início da postagem podemos retirar mais algumas informações importantes sobre o conceito de NNT que nos auxiliam no julgamento clínico, pois: "Significância clínica vai além da aritmética".

O conceito de NNT está intimamente relacionado ao conceito de probabilidade, isto porque probabilidade refere-se a incerteza e não temos a certeza de quais pacientes ou qual paciente será beneficiado. Pode-se perceber que a figura nos demonstra um NNT de 10 - o que nos permite pensar que 9 desses 10 pacientes não necessitarão de tratamento ou que esses 9 poderão não responder a terapia. 

 Estatina em Prevenção Primária e o NNT

Nos Woscops, foi obtido uma taxa de eventos para o grupo pravastatina  de 5,5% vs uma taxa de eventos para o grupo placebo de 7,9%, com RRR de 31%  P< 0,001  para um desfecho combinado de Iam com morte por DAC. 

No que se refere ao desfecho IAM , o grupo Pravastatina teve uma taxa de eventos de 4,6%, enquanto o grupo placebo teve uma taxa de eventos de 6,5% com RRR de 31% P < 0,001,

O estudo não apresentou significância estatística para Mortalidade por todas as causas, o desfecho em termos de hierarquia mais importante (P = 0,051), todavia o uso de Pravastatina culminou com uma taxa de eventos de 1,6% vs 2,3% no grupo placebo no que refere-se ao desfecho mortalidade por causas cardiovasculares.

Calculando o RAR para o desfecho mortalidade cardiovascular, teríamos as seguinte equação.

RAexpostos = Incidência de eventos nos expostos (intervenção)

RAnexpostos = Incidência de eventos nos não expostos(controle)

RAR = RAnexpostos - RAexpostos

RAR = 2,3-1,6

RAR = 0,7%

Isto significa que para mortalidade por causas cardiovasculares , o uso de pravastatina em 5 anos promoveu uma Redução Absoluta de Risco de 0,7%

NNT = 1/RAR

NNT = 1/0,7

NNT = 143 Ou seja, deveríamos tratar 143 pacientes para evitar uma morte por causa cardiovascular durante 5 anos.

No início da postagem afirmamos que quanto maior NNT menor o impacto da terapia. Para mortalidade, um NNT maior do que 100 representa um pequeno benefício, ao passo que um NNT entre 50-100 um benefício moderado, 25-50 grande e menor que 25 um benefício muito grande.

Para eventos não fatais um NNT maior 100 representaria um benefício muito pequeno, entre 50-100 pequeno, 25-50 moderado e menor que 25 um grande benefício. 

Nesse aspecto, reside a grande crítica ao uso de Estatinas para prevenção primária, NNT muito grande para mortalidade cardiovascular,  o que gera uma certa dúvida sobre a sua eficácia em pacientes sem eventos cardiovasculares estabelecidos. Será que estes não se beneficiariam  de condutas centradas nas mudanças de estilo de vida?

Fica a critério do médico decidir qual desfecho será utilizada para indicar a medicação  durante a conduta clínica, desde que o desfecho analisado seja dicotômico. Percebe-se que o NNT além de uma estimativa numérica, nos fornece um valor filosófico de até onde podem ir nossos esforços.

Relevância. O tipo de desfecho

A segunda parte da análise crítica de um artigo deve focar na relevância ou no impacto da terapia que foi testada. Devemos avaliar o tipo de desfecho e a magnitude daquela terapia. A magnitude ( análise quantitativa) pode variar de um pequeno efeito a um grande efeito. Essa etapa da avaliação é muito importante, pois sem ela não é possível ponderar adequadamente o efeito quantitativo daquela intervenção que na análise de veracidade foi comprovada benéfica.

Devemos dividir a avaliação desta etapa em duas:

• O impacto quanto ao tipo de desfecho.
• O impacto quanto ao NNT ( número necessário a tratar)

Nessa postagem falaremos sobre a análise do desfecho.

Os desfechos (end points) são medidas quantitativas que estão implícitas quando ocorre a enunciação dos objetivos da pesquisa. Por exemplo, se num hipotético trabalho o desfecho principal é aferir a mortalidade por IAM, determinando o impacto clínico de um novo anticoagulante, o desfecho medido será a mortalidade - Para isso,  será realizado a contabilidade do número de mortes por IAM no grupo intervenção( que recebeu o anticoagulante) vs o número de mortes no grupo placebo. Nesse caso, o desfecho mortalidade é um desfecho duro (hard endpoint) , facilmente mensurado e objetivo, o que evita o viés de aferição. Os desfechos mais frouxos ( soft endpoints)  como a angina de peito estão mais susceptíveis a tendenciosidade do observador. Os desfechos frouxos ou moles, são mais susceptíveis a erros de aferição - um indivíduo pode declarar que o desfecho foi alcançado, ao passo que o outro observador não. Definir claramente quais serão os desfechos e como serão aferidos é algo que diferencia os ensaios clínicos de outros delineamentos de estudo, a solidez da validade interna e relevância depende de como estes desfechos serão aferidos.

- O viés de aferição do desfecho pode estar presente quando o investigador conhece a intervenção designada pelo paciente, o paciente conhece os efeitos da intervenção a que está sendo submetido       (não houve cegamento) e o desfecho é definido de forma pouca objetiva.

Ainda nesse aspecto, enuncia-se que os desfechos podem   ser divididos em desfechos clínicos  e desfechos substitutos.

• DESFECHOS CLÍNICOS - NORTEARÃO CONDUTAS.

Os desfechos clínicos representam aqueles que realmente tem impacto na vida do paciente. Mortalidade por todas as causas é o desfecho clinico mais importante e seguindo esta ordem temos: AVC e IAM . Existem outros desfechos clínicos que também são bastante significativos, tais como, qualidade de vida na asma, ou taxas de reinternação na ICC crônica devido a descompensação.

A implementação de Ensaios Clínicos com o uso de desfechos duros exige do trabalho um grande tamanho amostral, além de um grande custo, assim pesquisadores e a indústria buscam alternativas, e assim,  destaca-se o uso de desfechos substitutos.

Os desfechos substitutos ou em inglês surrogate endpoints constituem-se de variáveis fisiológicas ou laboratoriais que tentam predizer os efeitos clínicos da terapia. 

O uso de níveis tensionais de pressão arterial = Predizer AVC

Graus de estenose coronariana = mortalidade por DAC

Variações da glicemia = Complicações do DM

Disfunção ventricular de acordo com FE = Morte na ICC

Contagem de células CD4+ = Infecção pelo HIV

Osteoporose = Doenças Ósseas

O uso desfechos substitutos permite que o trabalho tenha um seguimento mais curto, tamanho amostral menor e redução de  custos. Ele é ideal para os ECR de fase I e fase II quando visa-se a segurança de uma intervenção, mas é inadequado quando  trata-se da tomada de conduta que influenciará na vida de muitos pacientes. Isso porque aquelas variavéis fisiológicas não garantem redução de desfechos duros.

A título de exemplo:

 O estudo ALLHAT foi desenhado para comparar quatro anti-hipertensivos ( lisinopril, clortalidona, anlodipino e doxasozina)  quanto aos efeitos sobre  um desfecho combinado de iam fatal e não-fatal. Foram randomizados 42 mil pacientes com HAS de alto risco num follow-up de 4 anos. Durante o seguimento, observou-se no grupo que estava fazendo uso de alfa-adrenérgico, um aumento da incidência de AVC e eventos cardiovasculares combinados em relação ao grupo clortalidona. Ademais, houve aumento da incidência de ICC. Esse resultados fizeram com que o braço doxasozina fosse interrompido. Nota-se nesse estudo, que as médias das PAS e PAD no grupo doxasina foram basicamente as mesmas do grupo clortalidona ao final do seguimento. Ou seja, ambos os fármacos foram capazes de controlar a PA - um desfecho substituto, contudo, em um dos dos fármacos (doxasozina) houve aumento de eventos adversos clínicamente importantes. Já imaginou basear nossa conduta num estudo com desfecho substituto? É  como se fosse um tiro no escuro...

2 - O uso de flacanimida , morizina ou placebo no pós- infarto. Estes antiarrítmicos no pós-infarto estiveram associados ao aumento de mortalidade. Após um ano de seguimento no estudo CAST I e CAST II, verificou-se que 95% dos pacientes do grupo placebo estavam vivos comparados a 90% do grupo antiarrítmico. Estes estudos chamaram atenção para o efeito arrítmico dessas medicações da classe I de Vaughan Williams, confirmaram a máxima da medicina baseada em evidência de que Plausibilidade Biológica não garante eficácia e efetividade terapêutica, além  de demostrarem claramente que o controle das ESV( desfecho substituto) no pós-infarto não reduz mortalidade, pelo contrário aumenta.

Agora, tomado posse desses conhecimentos partindo para análise do WOSCOPS. O que evidenciamos? É simples...

O desfecho primário foi um composto por Infarto não-fatal e morte por DAC, ou seja, um desfecho duro. Além disso não há evidência que o desfecho tenha sido definido de maneira incorreta, o que consta no tópico "Identification and Classification of Endpoints". Há de se tomar cuidado com a definição de IAM que alguns momentos toma a forma de um desfecho substituto, quando apenas a elevação dos biomarcadores de necrose miocárdica são levadas em conta. Isto não ocorreu no estudo supracitado.  Ao final do seguimento observou-se uma redução de 248 eventos coronarianos no grupo placebo vs 174 no grupo que usou pravastatina com redução de risco relativo de 31% a um IC de 95%, 17 vs 43%, p<0,001.

Referências: Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxasozine and chlortalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Colaborative research group. JAMA 2000, 2083: 1967 - 75.

Cardiac Arrhytmia Supression Trial. Preliminary report: efect of ecainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhytmia supression after myocardial infarctation. N Engl J Med 1989, 321: 406-12.

A Veracidade. Parte II

Retomando a série enquanto a análise crítica de evidências, daremos prosseguimento com a análise da veracidade. Lembremos que o grande objetivo da ciência é diferenciar causa de acaso, portanto, inicialmente devemos ficar atento para ocorrência de erros sistemáticos e aleatórios que podem invalidar os resultados de um estudo.

A análise de um artigo inicia pela validade interna, pois como mencionado previamente, não há sentido em adotar uma conduta que pode ser falsa.

"Método é tudo" - (Erros sistemáticos e Erros aleatórios)

A primeira pergunta que deve ser feita é: Existe efeito de confusão influenciando nos resultados do estudo?

O delineamento adotado pelo estudo é muito importante para responder essa questão, portanto, é imprescindível que se faça a diferenciação entre um Ensaio Clinico Randomizado e um Estudo Observacional. Estudos observacionais são concebidos através de amostras de grupos pré-definidos e devido a este aspecto estão susceptíveis a um alto risco de erros sistemáticos, entre eles, o viés de confusão. Ademais, demonstram apenas associações e não causalidade. O que torna um Ensaio Clínico a ferramenta mais poderosa e ideal para o desenvolvimento de condutas terapêuticas e  sua capacidade de alocar de maneira aleatória os grupos testados - A randomização(sorteio) faz com que os grupos testados fiquem  homogêneos, minimizando o efeito de confusão nas relação de causa-efeito.

No que se refere ao estudo WOSCOPS retirando este fragmento de texto em Métodos  "randomly assigned in a double-blind fashion", pode-se perceber que como esperado, trata-se um de ensaio clínico randomizado, o que garante o controle do viés de confusão e seleção.

Veja parte da Tabela 1. Características gerais da amostra. Grupos são homogêneos

A segunda pergunta é: Foi demonstrada significância estatística? 

É muito importante saber que a significância estatística é diferente de significância clínica (NNT), contudo, a significância estatística torna-se importante para demonstrar a influência do acaso (azar) sobre os resultados apresentados por um determinado estudo. Todo e qualquer estudo deve ser realizado através de uma amostragem - a amostra representa nada mais que um grupo de pacientes(pessoas) que possuem características semelhantes a população-alvo da pesquisa. Se vamos avaliar a eficácia de um anti-hipertensivo para o tratamento de Hipertensão não iremos testá-lo em todos os pacientes com hipertensão do mundo( isso é impossível), mas sim em uma pequena parte desses pacientes. Quando trabalhamos com amostras devemos estar atentos enquanto ao papel do acaso. É devido a isto que os estatísticos desenvolveram o valor de P. O valor de P de maneira mais simplista estima a probabilidade daquele resultado ter sido decorrente do acaso. Não podemos eliminar totalmente a influência do acaso, apenas minimizá-la, por isso toleramos um valor de P de no máximo 5%. Vejamos o seguinte exemplo: Se hipoteticamente for verificado que a intervenção através da droga X no tratamento de Câncer de Pulmão aumenta a sobrevida em 30% x Placebo 15%, posso sugerir que a droga aumenta sobrevida. Entretanto, se não for apresentado significância estatística este resultado pode ter sido "falsamente positivo". A exigência de significância estatística evita o erro do tipo I -  rejeitando a hipótese nula quando ela é verdadeira.

Em relação ao WOSCOPS - pontuamos a intervenção ------- desfecho.

Verificamos que a pravastatina 40 mg foi eficaz em reduzir um combinado de Iam não-fatal e morte por DAC, demonstrando uma redução de risco relativo de 31% a um Intervalos de Confiança de 95% para um valor de P < 0,001 - Influência mínima do acaso. Contudo, isso ainda não é suficiente para garantir a validade destes achados - Esbarraremos ou não no problema das comparações múltiplas?

Terceira pergunta. A conclusão foi feita com base em desfechos primários ou secundários?

Quando analisamos um artigo devemos observar nos métodos quais os desfechos analisados - Os desfechos podem ser pontuados em desfechos primários ou secundários. A conclusão de um artigo para este ser considerado válido tem que ser baseado no desfecho primário para qual seu desenho foi concebido, isto porque geralmente os desfechos secundários são muitos, fazendo com que o problema das comparações múltiplas façam com que algum daqueles resultados possa ser proveniente do acaso.

Assim, resumidamente temos que:

Desfechos Primários quando desfechos Clínicos (hard endpoints) - são norteadores de conduta.

Desfechos Secundários -  são apenas geradores de hipóteses - devem ser testados por estudos posteriores.

"Briefly, the primary end point of the study was the occurrence of nonfatal myocardial infarction or death from coronary heart disease as a first event; these two categories were combined". - No presente estudo analisado verifica-se que o desfecho primário foi um combinado de Iam não-fatal mais morte por DAC, e que a conclusão desse artigo de acordo com nota tomada em postagem prévia foi totalmente baseada nesse aspecto validando ainda mais suas informações para norteamento de conduta, pois afastamos definitivamente a probabilidade da ocorrência do acaso.

A quarta pergunta é: Há viés de aferição?

Agora, devemos voltar a nos preocupar com a ocorrência de outros tipos de viéses, dentre eles, o viés de aferição. O viés de aferição é decorrente da mensuração inadequada das variáveis em estudo. Pode ser muito comum estudos observacionais que envolvem variáveis dicotômicas de exposição e doença em que os critérios para definir o que é ou não a exposição/doença podem não estar bem definidos, acarretando em erros de mensuração.  

Nos Ensaios Clínicos devemos nos preocupar com algumas coisas: O cegamento duplo de pesquisador e paciente, a mensuração de desfechos duros - mais objetivos - e que não são susceptíveis a tendenciosidade do observador no momento de mensuração e o controle por placebo. O placebo tem uma importante função de cegar o médico no momento de interpretar os desfechos.

Nesta postagem realizamos uma abordagem completa mais detalhada em relação ao viés de aferição.

Em relação, ao nosso estudo em análise , este foi um estudo duplo-cego baseado em desfechos duros e controlado por placebo que evita viés de aferição e desempenho.

A próxima pergunta seria: O estudo foi conduzido com a intenção de tratar?

O objetivo de um Ensaio Clínico Randomizado que testa uma determinada terapia é simular a prática médica real. Quando alocamos pacientes em estudo randomizado , temos o grupo intervenção e temos o grupo controle. Acontece que nem todos os pacientes que foram alocados para o grupo intervenção completarão o tratamento e muitos do grupo controle poderão tomar a droga. Isso cham-se cross-over e em todo ensaio clínico randomizado, toleramos um certo nível de cross-over(30%). Isso é tolerado porque a prática médica real acontece assim. Muitos dos pacientes com Hipertensão por exemplo, não são aderentes à droga, nem se quer tomam as medicações. Muitos dos pacientes que tomam antibióticos nem se quer completam o tratamento de acordo com o tempo que é prescrito. A intenção de tratar é baseada na premissa de simular o ato da prescrição médica e nesse aspecto a eficácia de uma determinada medicação é baseada na aceitação  do paciente ao medicamento. Isto não pode ser excluído do estudo. A análise primária com a intenção de tratar deve garantir que o paciente que foi alocado para o grupo droga será sempre droga independente de tê-la usado ou não e o placebo será sempre placebo.

WOSCOPS  foi conduzido com a intenção de tratar o que anula a possibilidade deste viés.

Última pergunta - Houve truncamento?

WOSCOPS não foi um estudo truncado o que confere uma alta validade para seus resultados. O truncamento se refere ao ato de truncar - cortar - interromper precocemente um estudo quando seus resultados são considerados de grande magnitude. Na verdade, sabemos que o truncamento superestima os resultados de um estudo, tornando sua veracidade questionável. Não há motivos para truncar uma pesquisa, a menos que o tratamento esteja fazendo mal ao paciente. 

Em conclusão, sabemos que o WOSCOPS é um estudo com baixo risco de viéses e verdadeiro. Foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com intenção de tratar, sem truncamento e com poder estatístico adequado superior a 80% para demonstrar a diferença esperada na incidência dos desfechos entre os grupos.

Resumindo - 

Randomização -  Evita efeito de confusão

Duplo-Cego controlado por placebo - Evita viés de aferição e desempenho

Intenção de tratar -  Evita viés de tratamento

Não truncado - Não superestima os resultados.

A conclusão com base em desfechos primários duros com significância estatística minimiza o acaso, evitando erro do tipo I, além de nortear conduta.

O poder estatístico de mais de 80%  - Evita erro do tipo II.

Série de Dislipidemias(WOSCOPS) - Parte I

Recentemente fora publicado no New England Journal of Medicine, o primeiro trabalho (IMPROVE-IT) a testar adequadamente a associação entre estatina e ezetimiba que utilizou desfechos relevantes (hard endpoints). Este trabalho que foi amplamente discutido em postagem prévia nos trouxe algumas lições, entre elas, ter solidificado a necessidade da realização da análise crítica de evidências, isto porque, o trabalho foi publicado após a última diretriz da AHA para dislipidemias, que trouxe algumas mudanças de paradigmas: a queda das metas terapêuticas do LDL-C no tratamento das dislipidemias que implicaram também da não necessidade da associação com outros medicações não estatinas (até aquele momento cientificamente inadequadas, como as ezetimibas).

Baseado nestas implicações, vamos iniciar uma série de treinamento de análise críticas em terapêutica de Ensaios Clínicos Randomizados discorrendo sobre  estudos clássicos de dislipidemias. Nosso objetivo aqui, além de maturar nossa capacidade científica, é entender o porque das últimas recomendações da última diretriz e discutir mais sobre as lacunas e questionamentos que ficam quanto ao uso das estatinas.

Falaremos sobre o WOSCOPS, o primeiro estudo a testar o uso de estatina em prevenção primária e que gerou a recomendação na diretriz do tratamento de indivíduos com LDL C maior ou igual a 190.
Antes do início do processo de análise, algumas coisas devem ficar claras.
I) Um artigo científico não deve ser lido da mesma forma como se lê um livro - a leitura deve ser mais atenta, deve-se saber o que procurar.
II) Devemos iniciar a leitura pelo resumo, focando-se inicialmente nos resultados e logo depois na conclusão - isto é importante para realização de uma fixação mental, de maneira que possamos comparar estes achados assim que vamos progredindo na análise.
III) Como já foi aqui exaustivamente falado - o crivo da análise crítica deve passar por três partes - Veracidade, Relevância e Aplicabilidade. Evitar o  "efeito boiada" é importante, ou seja,  sair por ai alardeando resultados e conclusões de artigos científicos sem se focar na validade interna. Como adotar uma conduta, se ela foi proveniente de artigo que possue resultados falsos?
IV) Método é tudo.

WOSCOPS foi um estudo publicado no New England Journal of Medicine em 1995, foi randomizado, duplo-cego. Os critérios de inclusão foram: Homens com LDL maior que 155, sem história prévia de IAM. Homens portadores de angina estável, mas sem internação nos últimos 12 meses poderiam ser randomizados. O trabalho seguiu-se por um follow-up médio de 5 anos. Envolveu cerca de 6000 homens com idade entre 45 e 64 anos, alocados aleatoriamente para receber Pravastatina 40 mg x Placebo.
Desfecho Primário: Combinado de Morte por DAC + IAM.

Quais os resultados: 

O uso da pravastatina reduziu os níveis de LDL-C em 26%, com benefícios claros já durante os primeiros seis meses. No grupo placebo houve 248 eventos coronários definitivos ( IAM não-fatal e Morte por DAC) , enquanto que no grupo intervenção houve 174 eventos, com um redução de risco de 31% - p < 0,001).
Houve também redução da morte por causa cardiovascular - Esta saiu de 2,3 para 1,6% no grupo estatina.
Além da redução de risco de 22% p<0,051 de morte por todas as causas no grupo pravastatina.
Não houve diferença significante na elevação das transaminases nos 2 grupos.
O LDL-C médio foi de 192 mg/dl.

Qual a conclusão?

O tratamento com pravastatina reduziu a incidência de IAM e morte cardiovascular em homens com moderada hipercolesterolemia e sem história prévia de IAM.

Tomando nota destes achados passaremos a análise da veracidade, que será divulgada no próximo post.

Check-list para análise crítica de EC em terapia

Sabemos que os ECS representam o modelo de estudo padrão-ouro para avaliar o benefício de condutas terapêuticas, entretanto, qualquer evidência que ateste o benefício ou não de uma conduta terapêutica deve passar pelo crivo da validade interna, relevância e aplicabilidade(validade externa).
Para realizar análise crítica de evidências científicas não é necessário um expertise em epidemiologia clínica ou medicina baseada em evidências, mas deter de alguns conhecimentos básicos e seguir o seguinte check-list que varia de acordo com o delineamento do estudo.

Validade Interna ou Veracidade:
1 - Há efeito de confusão influenciando nos resultados?
2 - O tratamento foi corretamente realizado no grupo intervenção?
3 - O grupo controle recebeu tratamento adequado que possa atenuar o contraste com o grupo intervenção?
4 - O estudo demonstrou significância estatística? P< 0,05
5 - A conclusão do estudo foi realizada de acordo com desfechos primários ou secundários?
Atentar para conclusões baseadas em análises de subgrupos com estudos com resultados negativos.
5 - Há viés de aferição - desempenho?
6 - O estudo foi cross-over ou realizado com intenção de tratar - Viés de tratamento?
7 - O estudo foi truncado? Interrompido precocemente.

Relevância
Quanto aos desfechos:
1 - O desfechos primários foram desfechos clínicos ou substitutos?
2 - Se foram desfechos clínicos eram desfechos duros ou softs?
3 -  Se o desfecho foi combinado, o resultado decorreu de componentes mais importantes ou menos importantes do desfecho?
4 -  Atentar para o valor do Risco Relativo - Ele representa o efeito intrínseco do tratamento.
5 - Preferir as reduções absolutas de Risco (  R(c) - R(t) ) x 100 - O risco absoluto varia de acordo com o risco basal do paciente e representa a verdadeira magnitude do tratamento.
6 - Calcular o NNT = 100/RAR - NNT menor que 50  tem um bom impacto.

Aplicabilidade
1 - Em quem será aplicado o estudo? Verificar critérios de exclusão do estudo e características da amostra - Tabela 1.
2 - Como será aplicada a terapia?
3 - Onde será aplicada a terapia?
A pergunta chave é? O paciente envolvido no estudo é tão diferente do meu paciente, de forma que não possa aplicar aquela intervenção?

Para estudos negativos P>0,05

O estudo tem tamanho de amostra suficiente para demonstrar diferença clinicamente importante, caso essa tenha ocorrido?
Aprofundar análise, enquanto a erro do tipo II.

IMPROVE- IT - Análise Crítica

Recentemente, no New England Journal of Medicine  foi publicado o aguardado estudo IMPROVE - IT, o primeiro ensaio clínico a testar adequadamente a associação entre ezetimiba e estatina. No que se refere ao mecanismo farmacológico, sabia-se até então que a ezetimiba em adição a um medicamento da classe das estatinas teria a capacidade de potencializar o efeito antilipidêmico da última. Entretanto, a aplicabilidade clínica desta associação esbarrava em um estudo que demonstrasse benefício clínico em desfechos relevantes hard endpoints - ( Mortalidade geral, IAM-não fatal, AVC).  Já comentamos nesse blog a importância da realização de estudos com desfechos clínicos relevantes e não desfechos clínicos substitutos, portanto, até o presente momento não haviam evidências científicas suficientes( nem como evidência indireta) que justificassem o uso das ezetimibas. Na ausência de evidências devemos aplicar o princípio da hipótese nula.

Esse grande trial foi realizado com cerca de 18.000 pacientes estáveis com 10 dias ou menos depois de uma SCA - isto inclui IAM com supra de ST, IAM sem supra de ST e angina instável ) com um LDL menor que 125. Percebam que embora pacientes de alto risco, de um subgrupo específico, a concentração de LDL dos pacientes eram baixas.   Foram elegíveis para o estudo mulheres e homens com 50 anos de idade ou mais.

Os pacientes foram randomizados para receber 10 mg de ezetimiba associado a 40 mg de sinvastatina vs 40 mg de sinvastatina mais placebo em follow-up médio de 6 anos. Os desfechos primários envolveram um combinado de desfechos duros com outros desfechos mais moles - soft endpoints - ( Morte cardiovascular, IAM-não fatal, AVC- não fatal, rehospitalização por angina e revascularização miocárdica). 

O estudo testou as seguintes hipóteses:

Associação de ezetimiba mais estatina reduz eventos cardíacos?

Is even (lower) is even better? - Quanto menor as taxas de LDL-C, melhor? Princípio do More is More.

Verificou também a segurança do ezetimiba. Um medicamento para chegar ao mercado deve ser efetivo, eficaz e seguro.

Quais os resultados demonstrados pelo IMPROVE-IT?

O estudo demonstrou uma redução de risco relativo de 6,4% de eventos cardiovasculares; 13% de IAM não-fatal; 21% avc isquêmico.

Seria necessário tratar 50 pacientes por 7 anos para salvar apenas 1. (NNT)

Foi observado um LDL-médio anual de 53 vs 69 mg/dl no grupo em que houve associação de estatinas mais placebo.

O efeito se replicou em todos os subgrupos, com resultados melhores no grupo de diabéticos - Análise de subgrupo gera apenas hipóteses.

O que podemos inferir?

Primeiro deve-se avaliar a veracidade do estudo. Não podemos aplicar uma terapia proporcionada por um trial se seus resultados não forem confiáveis. Nesse aspecto, os resultados do  IMPROVE-IT são de excelente qualidade. Visto que:

Foi um estudo randomizado, ou seja, o efeito de confusão foi anulado, fazendo com que controle e intervenção tenha as mesmas características( sejam grupos homogêneos) basta ver a tabela 1, com as características da amostra.

O estudo foi duplo-cego, que evita viés de aferição e viés de desempenho. Este estudo, além disso, teve um adequado poder estatístico evitando erro do tipo II ( grande valor amostral, com cálculo adequado da incidência de eventos esperados, ademais a significância estatística foi demonstrada nos grupos testados, demonstrando que os resultados tiveram mínima probabilidade de serem alvos do acaso. Este fato ainda é reforçado pelo fato de que a conclusão foi feita com base em desfechos primários e não em comparações múltiplas (desfechos secundários)

Este trabalho ainda foi desenvolvido com a intenção de tratar - evita viés de tratamento, e não foi um estudo truncado - interrompido precocemente. O truncamento pode superestimar os resultados.

Enquanto a Relevância

O estudo apresentou um NNT de 50 com uma redução de risco relativo de 6% e redução de risco absoluto de 2%. Este NNT é considerado de moderada relevância.

Mas, nesse aspecto temos que nos atentar aos seguintes conceitos:

A análise isolada do risco relativo pode nos dar uma impressão superestimada dos resultados, isto porque o risco relativo é intrínseco ao tratamento, enquanto o risco absoluto varia de acordo com o risco de base do paciente.

Em medicina baseada em evidências o que torna o tratamento eficaz ou não é a sua capacidade em reduzir o risco absoluto dos pacientes daquela amostra estudada.

O princípio da moderação

A maioria das intervenções em cardiologia promove reduções plausíveis e moderadas de mortalidade, ou seja, a verdadeira redução de risco relativo encontra-se entre 10 e 25% e não entre 40 e 60%, esta redução de risco relativo de aspecto moderado provocará reduções de risco absoluto de 2 a 4%.

Numa população de alto risco ex: pacientes portadores de ICC, pacientes portadores de SCA de alto risco, esta redução de risco absoluto é aceitável porque do ponto de vista da saúde pública evitará muitos eventos e mortes. Contudo, percebam que no IMPROVE-IT tivemos uma redução de risco pequena, com um redução risco de absoluto ideal e um NNT de moderado impacto.

O que houve nesse aspecto? O NNT foi insuflado pelo uso de desfechos combinados, já que sabiam que o efeito do tratamento (RR) seria pequeno (LDL médio de 90) e por usarem uma grande amostra de pacientes de alto risco.

A lição que fica é que para riscos relativos pequenos, teremos um impacto pequeno do tratamento.

Isto faz com que o benefício apresentado pelo estudo não seja tão significativo assim.

Magnitude de redução de risco relativo com emprego de intervenções cardiovasculares

Intervenção	Cenário	N° de pacientes	RRR
Aspirina	IAM	18.773	23%
Trombolíticos	IAM	58.000	18%
Estatinas	Prevenção Secundária	20.312	23%
Espironolactona	ICC	1.663	30%

IMPROVE - IT e aplicabilidade clínica

 O estudo foi liberado depois da última diretriz de Dislipidemias da AHA, que recomenda o uso de estatinas mais potentes.

 Quais seriam os resultados se houvesse um comparação com estatinas de maior potência? A sinvastatina de 40 mg tem moderada potência.

Não seria melhor trocar por uma estatina de alta potência, como recomendado pelas últimas diretrizes?

Será que os pacientes com um perfil de colesterol mais elevado, talvez hipercolesterolemia moderada a alta como no WOSCOPS – LDL médio de 190,não se beneficiariam mais, tendo em vista o uso de um desfecho combinado?

Qual seria o custo-efetividade?

Em conclusão:

Verifica-se que o IMPROVE - IT dá ainda mais reforço a hipótese de que o colesterol, (LDL-C) é um importante fator de risco cardiovascular, visto a reversibilidade de dose-resposta nos pacientes tratados com as medicações antilipidêmicas – a reversibilidade de dose-resposta é um importante critério de causalidade, o mais importante deles. Contudo, como evidência direta  seus resultados são de pouca utilidade, visto a magnitude do benefício ser pequena.